醫(yī)藥生產(chǎn)質(zhì)量工藝驗(yàn)證清潔驗(yàn)證檢驗(yàn)方法驗(yàn)證

《醫(yī)藥生產(chǎn)質(zhì)量工藝驗(yàn)證清潔驗(yàn)證檢驗(yàn)方法驗(yàn)證》由會(huì)員上傳分享，免費(fèi)在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在行業(yè)資料-天天文庫。

主要內(nèi)容驗(yàn)證與產(chǎn)品可靠性工藝設(shè)計(jì)與工藝驗(yàn)證技術(shù)轉(zhuǎn)移與工藝驗(yàn)證變更與驗(yàn)證

1驗(yàn)證與產(chǎn)品可靠性基于科學(xué)的判斷中試放大中試工藝優(yōu)化小試放大小試工藝篩選商業(yè)批生產(chǎn)處方篩選藥品工藝研究的基本流程實(shí)驗(yàn)室研究技術(shù)轉(zhuǎn)移工藝驗(yàn)證可靠性

2工藝驗(yàn)證是風(fēng)險(xiǎn)控制的關(guān)鍵廠房及設(shè)備驗(yàn)證公用系統(tǒng)驗(yàn)證檢驗(yàn)方法驗(yàn)證清潔驗(yàn)證工藝驗(yàn)證

3生產(chǎn)工藝不穩(wěn)定的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)間評(píng)估不期望事件原因/風(fēng)險(xiǎn)失敗嚴(yán)重性檢測(cè)度發(fā)生率風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別風(fēng)險(xiǎn)接受改進(jìn)措施產(chǎn)品不穩(wěn)定工藝未經(jīng)驗(yàn)證高低高高不可接受立即實(shí)施工藝驗(yàn)證產(chǎn)品不穩(wěn)定原生產(chǎn)工藝存在重大缺陷高中高高不可接受變更生產(chǎn)工藝實(shí)施驗(yàn)證產(chǎn)品不穩(wěn)定生產(chǎn)條件無法持續(xù)穩(wěn)定高中高高不可接受對(duì)生產(chǎn)條件進(jìn)行定期驗(yàn)證

4藥品生產(chǎn)周期不同階段目的與質(zhì)量管理要素藥物研發(fā)技術(shù)轉(zhuǎn)移生產(chǎn)產(chǎn)品終止藥物開發(fā)活動(dòng)的目標(biāo)是設(shè)計(jì)產(chǎn)品及其生產(chǎn)工藝以持續(xù)提供預(yù)期的性能和滿足患者，保健專家，藥政機(jī)構(gòu)和內(nèi)部客戶的要求。技術(shù)轉(zhuǎn)移活動(dòng)的目標(biāo)是將產(chǎn)品和工藝知識(shí)在生產(chǎn)廠區(qū)內(nèi)或之間從開發(fā)轉(zhuǎn)移到生產(chǎn)以達(dá)到產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)。這種知識(shí)是生產(chǎn)工藝，控制戰(zhàn)略，工藝驗(yàn)證方法和持續(xù)改進(jìn)的基礎(chǔ)。生產(chǎn)活動(dòng)的目標(biāo)包括達(dá)到產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)，建立和維持控制狀態(tài)及促進(jìn)持續(xù)改進(jìn)。制藥質(zhì)量體系應(yīng)確保能經(jīng)常達(dá)到理想的產(chǎn)品質(zhì)量，能獲得適宜的工藝性能，控制系列是合適的，確定改定機(jī)會(huì)，且知識(shí)能持續(xù)拓展。產(chǎn)品終止活動(dòng)的目標(biāo)是有效地管理產(chǎn)品生產(chǎn)周期的最后階段

5工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)控在整個(gè)產(chǎn)品生命周期內(nèi)的應(yīng)用開發(fā)技術(shù)轉(zhuǎn)移生產(chǎn)生產(chǎn)終止整個(gè)開發(fā)過程所做的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理和監(jiān)控能被用于建立生產(chǎn)的控制策略工藝放大活動(dòng)的監(jiān)控能為工藝性能和為成功整合到生產(chǎn)中去提供初步的提示。轉(zhuǎn)移和工藝放大活動(dòng)的監(jiān)控能被用于進(jìn)一步開發(fā)控制策略應(yīng)運(yùn)用良好的工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)控體系來確保性能受控并確定改進(jìn)領(lǐng)域一旦生產(chǎn)終止，如穩(wěn)定性研究等監(jiān)控應(yīng)繼續(xù)以完成該研究。應(yīng)根據(jù)區(qū)域法規(guī)要求繼續(xù)執(zhí)行已銷售產(chǎn)品的相關(guān)措施

6驗(yàn)證-工藝性能-質(zhì)量控制體系良好質(zhì)量控制體系組織管理設(shè)備設(shè)施。。。。人員管理工藝驗(yàn)證物料控制良好工藝性能

7驗(yàn)證-工藝性能-質(zhì)量控制體系驗(yàn)證狀態(tài)的確認(rèn)驗(yàn)證狀態(tài)的持續(xù)保持工藝性能的優(yōu)化與革新技術(shù)轉(zhuǎn)移已上市產(chǎn)品生產(chǎn)偏差、變更與控制風(fēng)險(xiǎn)控制PAT質(zhì)量回顧、審核技術(shù)進(jìn)步新產(chǎn)品上市生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估法規(guī)要求偏差、變更與控制質(zhì)量改進(jìn)

8工藝設(shè)計(jì)與工藝驗(yàn)證

9產(chǎn)品開發(fā)-工藝開發(fā)定義產(chǎn)品設(shè)計(jì)工藝商業(yè)化放大開發(fā)工藝優(yōu)化工藝開發(fā)技術(shù)轉(zhuǎn)移工藝驗(yàn)證

10概述----工藝驗(yàn)證的階段第一階段第二階段第三階段工藝設(shè)計(jì)：在該階段，基于從開發(fā)和放大試驗(yàn)活動(dòng)中得到的知識(shí)確定工業(yè)化生產(chǎn)工藝工藝確認(rèn)：在這一階段，對(duì)已經(jīng)設(shè)計(jì)的工藝進(jìn)行確認(rèn)，證明其能夠進(jìn)行重復(fù)性的商業(yè)化生產(chǎn)持續(xù)工藝核實(shí)：工藝的受控狀態(tài)在日常工作中得到持續(xù)的保證

11概述---工藝驗(yàn)證活動(dòng)不同階段的關(guān)聯(lián)性第一階段第三階段第二階段技術(shù)轉(zhuǎn)移工藝確認(rèn)再驗(yàn)證與變更驗(yàn)證工藝設(shè)計(jì)

12驗(yàn)證的一般步驟工藝驗(yàn)證要求檢查可用資源檢查設(shè)備確認(rèn)和校驗(yàn)準(zhǔn)備驗(yàn)證方案批準(zhǔn)驗(yàn)證方案預(yù)先選定批執(zhí)行驗(yàn)證評(píng)估數(shù)據(jù)、偏差報(bào)告準(zhǔn)備批準(zhǔn)驗(yàn)證報(bào)告驗(yàn)證成功更新產(chǎn)品表工藝被驗(yàn)證修改驗(yàn)證方案驗(yàn)證方案否否是驗(yàn)證報(bào)告是

13驗(yàn)證示例小容量注射液驗(yàn)證報(bào)告

14工藝確認(rèn)與再驗(yàn)證確認(rèn)工藝設(shè)計(jì)能否進(jìn)行重復(fù)性商業(yè)化生產(chǎn)

15工藝確認(rèn)階段的要素1.設(shè)施設(shè)計(jì)、設(shè)備與公用系統(tǒng)的確認(rèn)公用系統(tǒng)與設(shè)備的確認(rèn)可以作為單一的方案和整體方案的一部分。2.性能確認(rèn)PQ的方法應(yīng)當(dāng)基于成熟的科學(xué)知識(shí)以及生產(chǎn)企業(yè)對(duì)產(chǎn)品及工藝的總體理解水平。應(yīng)使用從相關(guān)研究中累計(jì)的數(shù)據(jù)來建立PQ的生產(chǎn)條件。

16DQ.IQ.OQ.PQ的聯(lián)系與生產(chǎn)工藝驗(yàn)證=DQ+IQ+OQ+PQ

17DQ.IQ.OQ.PQ的聯(lián)系與生產(chǎn)工藝DQ與生產(chǎn)工藝的聯(lián)系需要做什么？DQ是用戶根據(jù)工藝提出的需求。IQ需要考慮：設(shè)備的設(shè)計(jì)特性如材質(zhì)、易清潔等安裝條件如功能、介質(zhì)等校準(zhǔn)、預(yù)防性維修、清潔計(jì)劃、安全特性供應(yīng)商文件、照片、圖紙和手冊(cè)、軟件檔案環(huán)境條件如溫度、濕度。備件清單

18DQ.IQ.OQ.PQ的聯(lián)系與生產(chǎn)工藝OQ需要考慮：工藝過程的控制限度如時(shí)間、溫度、壓力、運(yùn)行速度）軟件參數(shù)：原料的規(guī)格。工藝過程運(yùn)行程序：物料處理要求。工藝過程變更控制、培訓(xùn)、短期的工藝過程穩(wěn)定性和工藝過程的實(shí)際能力。范圍研究控制圖。風(fēng)險(xiǎn)分析和可能失敗的情形，采取的行動(dòng)級(jí)別和最差狀況。

19DQ.IQ.OQ.PQ的聯(lián)系與生產(chǎn)工藝PQ包括以下內(nèi)容：實(shí)際的產(chǎn)品和在OQ中確立的運(yùn)行參數(shù)和程序確認(rèn)在OQ中確立的工藝過程與實(shí)際能力產(chǎn)品的可接受性工藝過程的可重現(xiàn)性與可靠性

20歐盟和中國對(duì)工藝驗(yàn)證要求的差異

211、從驗(yàn)證的分類來看：?歐盟對(duì)工藝驗(yàn)證執(zhí)行回顧性驗(yàn)證（收集批號(hào)至少20批）或是同步驗(yàn)證（收集批號(hào)至少3批）沒有特別的要求。?但部分的歐盟檢查官認(rèn)為，API最先是在實(shí)驗(yàn)室合成成功以后，轉(zhuǎn)入生產(chǎn)的，因此應(yīng)有前驗(yàn)證，并在試驗(yàn)開發(fā)階段確立關(guān)鍵工藝參數(shù)，但當(dāng)解釋到我們多為老產(chǎn)品，檢查官對(duì)前驗(yàn)證沒有更多要求。但要求在實(shí)驗(yàn)室條件下，評(píng)估關(guān)鍵工藝參數(shù)。

222、從驗(yàn)證的內(nèi)容來看：在工藝驗(yàn)證中，歐盟檢查官會(huì)關(guān)注如下內(nèi)容：?關(guān)鍵工藝參數(shù)有哪些?關(guān)鍵質(zhì)量參數(shù)有哪些?成品的雜質(zhì)檔案如何（有關(guān)物質(zhì)）?驗(yàn)證批號(hào)及批數(shù)選擇的原則.

23?成品中殘留溶劑的量是否達(dá)到推薦的標(biāo)準(zhǔn)?驗(yàn)證時(shí)設(shè)備和儀器儀表的校驗(yàn)狀態(tài)是否得到確認(rèn)?驗(yàn)證批號(hào)是否有偏差出現(xiàn)，出現(xiàn)的偏差是否進(jìn)行調(diào)查并建立預(yù)防措施?純粹的產(chǎn)品工藝驗(yàn)證要覆蓋設(shè)備、工藝、校驗(yàn)、偏差、成品檢驗(yàn)等所有內(nèi)容

243、歐盟非常關(guān)注對(duì)變更的驗(yàn)證：歐盟非常關(guān)注對(duì)變更的驗(yàn)證，特別是對(duì)起始物料和關(guān)鍵工藝參數(shù)的變更。這一類變更，一定要反映出變更前后雜質(zhì)檔案的變化。變更起始物料和關(guān)鍵工藝參數(shù)，一條重要的標(biāo)準(zhǔn)是：物料的雜質(zhì)檔案(原料的雜質(zhì)檔案,成品的雜質(zhì)檔案)沒有發(fā)生變化，沒有新雜質(zhì)產(chǎn)生。但中國GMP對(duì)貨源變更驗(yàn)證往往不很重視。

254、歐盟非常關(guān)注對(duì)回收工藝的驗(yàn)證?對(duì)回收物料和回收溶媒進(jìn)行驗(yàn)證。歐盟對(duì)回收物料的驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)是：?通過驗(yàn)證建立回收物料和回收溶媒的回收工藝，制定處理程序。?對(duì)回收物料要建立適當(dāng)?shù)馁|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)對(duì)相關(guān)雜質(zhì)進(jìn)行檢測(cè)。?回收物料不能無限期的循環(huán)，以防止雜質(zhì)的積累，應(yīng)限定循環(huán)次數(shù)或革除的條件。

265、歐盟非常關(guān)注對(duì)對(duì)再驗(yàn)證周期的要求?在產(chǎn)生變更時(shí)，隨時(shí)進(jìn)行變更驗(yàn)證；?在沒有變更的情況，間隔一定的周期（一般是4年）要定期進(jìn)行工藝再驗(yàn)證。

276、工藝驗(yàn)證中注意事項(xiàng)?確認(rèn)所有設(shè)備、儀器儀表已得到校驗(yàn)合格；?確認(rèn)對(duì)驗(yàn)證中所有偏差進(jìn)行記錄，并建立有效的預(yù)防措施；?確認(rèn)已建立合適的可接受標(biāo)準(zhǔn)；?如可能，應(yīng)進(jìn)行挑戰(zhàn)性試驗(yàn)；?應(yīng)選取足夠的批數(shù),并說明選取原則.

28清潔驗(yàn)證

29清潔驗(yàn)證主要的5個(gè)內(nèi)容1.法規(guī)對(duì)清潔驗(yàn)證的要求及背景2.清潔方法的開發(fā)設(shè)計(jì)3.清潔分析方法的驗(yàn)證4.清潔驗(yàn)證示例及分析5.清潔驗(yàn)證審計(jì)中經(jīng)常出現(xiàn)的問題

30法規(guī)對(duì)清潔驗(yàn)證的要求新版GMP的要求第一百五十五條清潔方法應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證，證實(shí)其清潔的效果，以有效防止污染和交叉污染，清潔驗(yàn)證應(yīng)綜合考慮設(shè)備的使用情況、所使用的清潔劑和消毒劑、取樣方法和位置以及相應(yīng)的取樣回收率、殘留物的性質(zhì)和限度，殘留物檢驗(yàn)方法的靈敏度因素。

31歐盟GMP的要求36.為確認(rèn)清潔規(guī)程的效力，應(yīng)進(jìn)行清潔驗(yàn)證，應(yīng)根據(jù)所涉及的物料，合理的確認(rèn)產(chǎn)品的殘留、清潔劑和微生物污染的限度標(biāo)準(zhǔn)，這個(gè)限度標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該是可以達(dá)到的，能夠證實(shí)的。37.應(yīng)使用經(jīng)驗(yàn)證的、檢出靈敏度高的檢驗(yàn)方法來檢測(cè)污染物，每種分析方法或儀器的檢測(cè)靈敏度應(yīng)足以檢測(cè)出設(shè)定合格限度水平的殘留或污染物。38.通常只有接觸產(chǎn)品設(shè)備表面的清潔規(guī)程需要進(jìn)行驗(yàn)證，應(yīng)驗(yàn)證設(shè)備使用及清潔的間隔時(shí)間，以及清潔設(shè)備可保留的時(shí)間，并通過驗(yàn)證確定清潔的間隔時(shí)間和清潔方法。

32歐盟GMP的要求39.對(duì)于相似產(chǎn)品和相似工藝而言，可從相似產(chǎn)品及工藝選擇一個(gè)具有代表性的產(chǎn)品和工藝進(jìn)行清潔驗(yàn)證，40.為證明清潔方法的有效性，通常采用連續(xù)3個(gè)批次，并且檢驗(yàn)合格。41.清潔驗(yàn)證不應(yīng)采用不斷測(cè)試，直至清潔的方法。42.如果實(shí)際產(chǎn)品存在毒性物質(zhì)或有害物質(zhì)，在清潔驗(yàn)證中，可以例外的采用物理化學(xué)特性相似的無毒無害的物質(zhì)來模擬。

33FDA的要求1.檢測(cè)書面的SOP。其中必須包括各部件的清洗過程2.必須建立書面的清洗方法驗(yàn)證通則3.清洗方法驗(yàn)證通則應(yīng)規(guī)定執(zhí)行驗(yàn)證負(fù)責(zé)人，批準(zhǔn)驗(yàn)證工作的負(fù)責(zé)人、驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)、再驗(yàn)證時(shí)間。4.對(duì)各生產(chǎn)系統(tǒng)或各設(shè)備部件進(jìn)行清潔驗(yàn)證之前，應(yīng)制定專一特定的驗(yàn)證計(jì)劃，其中應(yīng)規(guī)定取樣規(guī)程、分析方法。5.按上述驗(yàn)證計(jì)劃進(jìn)行驗(yàn)證工作并記錄驗(yàn)證結(jié)果。6.做出最終的驗(yàn)證報(bào)告，報(bào)告應(yīng)由有關(guān)管理人員批準(zhǔn)，并說明該清潔方法是否有效。

34清潔方法的開發(fā)設(shè)計(jì)清潔方法的分類和特點(diǎn)：手工清潔在線清潔在線清潔的特點(diǎn)：1.設(shè)備、容器、管道能夠自動(dòng)清洗。2.對(duì)容器采用噴淋法清潔，對(duì)管道采用壓力法清潔3.極少的手工操作，重復(fù)性高。

35層流、湍流流速清潔速率層流湍流

3620度水中圓形管道湍流所要求的流速和速度管子直徑（英寸）速度（米秒）流速（升分）0.50.30482.7281.00.16155.9101.50.10678.6372.00.0823011.820備注：通常對(duì)于盲管或垂直管路，為了清潔干凈要求管道中水的流速要大于湍流所需要的流速1.52米每秒底部出口的大?。ㄓ⒋纾┤萜髋潘俾使浪悖↙M）0.55.01.045.51.5140.92.0268.22.5454.6防止容器底部積水

37噴淋球覆蓋率的檢查核黃素覆蓋測(cè)試檢查法：1.把核黃素均勻涂布在設(shè)備內(nèi)表面2.干燥3.按照預(yù)定的清洗規(guī)程啟動(dòng)CIP4.干燥5.采用黑光燈檢查6.合格標(biāo)準(zhǔn)：無核黃素殘留，在黑光燈照射下無銀光

38管道盲管為有效和可重復(fù)的清洗通常要求管路系統(tǒng)中的分叉口和交接口的L/D小于2.0儀表閥門LD

39制定清潔規(guī)程制定SOP的清潔驗(yàn)證的先決條件通常參照設(shè)備的說明書制定詳細(xì)的規(guī)程，規(guī)定每臺(tái)設(shè)備的清洗方法，并保證具有良好的重現(xiàn)性。清潔規(guī)程的要點(diǎn)：系統(tǒng)的拆卸預(yù)清潔清潔劑、濃度、溶液量、水質(zhì)量；時(shí)間、溫度、流速、頻次、壓力消毒（濃度、方法、用量）裝配（按說明書要求）干燥（明確干燥方式和參數(shù)）檢查（符合預(yù)定的標(biāo)準(zhǔn)）

40清潔方法設(shè)計(jì)總結(jié)1.湍流的清潔速率遠(yuǎn)大于層流的清潔速率2.盲管與垂直管道的清潔液速率要大于湍流所要求的速率，通常要求大于1.52米每秒。3.在設(shè)備設(shè)計(jì)時(shí)需要考慮盲管的清潔問題，通常要求L/D小于2.04.噴淋球的覆蓋率檢查5.CIP清洗過程中避免設(shè)備底部積水6.有效、可靠和反復(fù)的清潔要求湍流。

41清潔分析方法的驗(yàn)證通常清潔分析方法驗(yàn)證包括：取樣方法驗(yàn)證與檢驗(yàn)方法驗(yàn)證。棉簽取樣方法驗(yàn)證：取樣過程需要經(jīng)過驗(yàn)證，通過回收率試驗(yàn)驗(yàn)證取樣過程的回收率和重現(xiàn)性，通常取樣回收率和檢驗(yàn)方法回收率結(jié)合進(jìn)行，總回收率一般不低于70%，RSD不大于20%。驗(yàn)證方法如下：準(zhǔn)備一塊與設(shè)備表面相同材質(zhì)。在鋼板上畫出10*10cm的區(qū)域。將5倍限度量的待檢測(cè)物溶液，定量裝入經(jīng)校驗(yàn)的注射器。其溶液應(yīng)盡量涂抹在10*10cm的區(qū)域表面。自然干燥或電吹風(fēng)溫和干燥用選定的擦拭溶劑潤(rùn)濕棉簽進(jìn)行擦拭（示意圖如下）重復(fù)以上規(guī)程3次

42棉簽擦拭取樣方法驗(yàn)證將擦拭棉簽分別放入棉簽管中，加入預(yù)定溶劑5ml，超聲。用經(jīng)驗(yàn)證的檢驗(yàn)方法檢驗(yàn)，計(jì)算回收率與RSD下面是棉簽擦拭取樣的方法：第一步第二步

43淋洗液取樣方法驗(yàn)證通常淋洗液取樣方法不做回收率驗(yàn)證；定量檢查應(yīng)做回收率驗(yàn)證，可以利用淋洗溶劑沖洗已知量的分析物回收率，回收率通常應(yīng)不低于95%。淋洗的取樣方法根據(jù)管路設(shè)計(jì)，選擇淋洗線路下游或最低點(diǎn)幾個(gè)取樣口，分別按照微生物取樣和化學(xué)取樣規(guī)程在最后一步淋洗近結(jié)束時(shí)取樣。淋洗法的樣品可以直接檢測(cè)，也可以稀釋后檢測(cè)，但是無論是直接檢測(cè)還是稀釋檢測(cè)，如果外觀檢測(cè)有異物或色差，則可直接判斷不合格。

44取樣方法和取樣點(diǎn)的確認(rèn)通常設(shè)備的清潔驗(yàn)證中如何確定合適的取樣方法和取樣點(diǎn)是驗(yàn)證方案的關(guān)鍵部分，取樣點(diǎn)的確認(rèn)必須有充分的理由，并且能代表是設(shè)備最難清潔點(diǎn)。取樣方法優(yōu)點(diǎn)：能對(duì)最難清潔部位直接取樣，通過考察最難清潔部位評(píng)價(jià)整套設(shè)備的清潔狀況。并通過選擇擦拭溶劑擦拭干結(jié)點(diǎn)的殘留。缺點(diǎn)：很多情況下必須拆卸設(shè)備才能接觸到取樣部位，對(duì)取樣工具、取樣人員的操作有一定的要求，取樣過程復(fù)雜。優(yōu)點(diǎn)：取樣面大，對(duì)不便拆卸或不經(jīng)常拆卸的設(shè)備也能取樣，因此適宜于擦拭取樣不能直接接觸的的表面，如較長(zhǎng)的管路等。缺點(diǎn)：溶解與流體力學(xué)原理，當(dāng)溶劑不能在設(shè)備表面形成湍流進(jìn)而有效的溶解殘留物，或殘留物不溶或殘留物干結(jié)在設(shè)備表面時(shí)，不能反映設(shè)備真實(shí)的清潔狀況。設(shè)備清潔干燥后，在該設(shè)備內(nèi)進(jìn)行模擬物料處理，然后取一部分進(jìn)行測(cè)試。法規(guī)部門強(qiáng)烈不推薦此法：第一，無人能確保殘留均勻的遺留在整個(gè)設(shè)備表面。第二，較大顆粒的殘留不能均勻的分散到模擬物料中。擦拭淋洗模擬法取樣人員經(jīng)培訓(xùn)，清潔操作人員與取樣人員不能為同一人

45取樣方法和取樣點(diǎn)的確認(rèn)取樣點(diǎn)通常不可能擦拭設(shè)備的全部表面，因此應(yīng)該選擇設(shè)備的最難清潔部位作為取樣點(diǎn)，這些區(qū)域代表清潔難度和殘留水平方面代表著清潔規(guī)程最大程度的挑戰(zhàn)。如果進(jìn)行微生物取樣，應(yīng)包括微生物的可能最差區(qū)域，例如較難靠近的地方或可收集水的排水區(qū)域。微生物取樣與化學(xué)取樣應(yīng)不能在同一個(gè)區(qū)域進(jìn)行應(yīng)在方案中體現(xiàn)

46清潔驗(yàn)證清潔驗(yàn)證的定義職責(zé)清潔驗(yàn)證和清潔確認(rèn)清潔驗(yàn)證的前提要求清潔驗(yàn)證的評(píng)估目標(biāo)化合物的選擇接受標(biāo)準(zhǔn)的計(jì)算取樣點(diǎn)的確認(rèn)變更和驗(yàn)證狀態(tài)的回顧

47定義清潔驗(yàn)證是用書面證據(jù)證明批準(zhǔn)的清洗規(guī)程可以對(duì)設(shè)備進(jìn)行有效的清洗并使清洗后的設(shè)備適用于產(chǎn)品的制造或包裝。清潔驗(yàn)證的目的就是證明經(jīng)過清潔程序清潔后，設(shè)備上的殘留物達(dá)到規(guī)定的清潔限度要求，不會(huì)對(duì)即將生產(chǎn)的產(chǎn)品造成污染清潔驗(yàn)證包括：生產(chǎn)結(jié)束至開始清潔的最長(zhǎng)時(shí)間（待清潔設(shè)備保留時(shí)間）已清潔設(shè)備用于下次生產(chǎn)前的最長(zhǎng)保存時(shí)間（潔凈保留時(shí)間）連續(xù)生產(chǎn)的最長(zhǎng)時(shí)間。

48職責(zé)項(xiàng)目經(jīng)理系統(tǒng)負(fù)責(zé)人用戶實(shí)驗(yàn)室人員技術(shù)支持人員驗(yàn)證人員確保與清潔驗(yàn)證相關(guān)設(shè)備清洗規(guī)程的開發(fā)和批準(zhǔn)、分析方法的驗(yàn)證、目標(biāo)活性成分的計(jì)算和選擇以及清潔規(guī)程的實(shí)施過程全部按計(jì)劃進(jìn)行。定義設(shè)備清洗規(guī)程，確保設(shè)備按照清潔規(guī)程的要求進(jìn)行相關(guān)的驗(yàn)證活動(dòng)在引入新的設(shè)備時(shí)負(fù)責(zé)評(píng)估對(duì)清潔驗(yàn)證的影響，確保在法規(guī)前提下對(duì)系統(tǒng)進(jìn)行驗(yàn)證和使用，確保系統(tǒng)的操作人員經(jīng)過相關(guān)的培訓(xùn)準(zhǔn)備相關(guān)的分析方法驗(yàn)證草案和報(bào)告，確保按照相關(guān)的規(guī)程進(jìn)行分析方法驗(yàn)證，用經(jīng)驗(yàn)證的分析方法對(duì)樣品進(jìn)行檢測(cè)。在新產(chǎn)品引入時(shí)負(fù)責(zé)評(píng)估其對(duì)于清潔驗(yàn)證的影響。驗(yàn)證項(xiàng)目主計(jì)劃和相關(guān)驗(yàn)證的總結(jié)報(bào)告的準(zhǔn)備和批準(zhǔn)，按照驗(yàn)證計(jì)劃中定義的行為，對(duì)相關(guān)驗(yàn)證文件的批準(zhǔn)，例如標(biāo)記物的計(jì)算和選擇。特別針對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量方面的影響，對(duì)驗(yàn)證項(xiàng)目提供GMP和法規(guī)的支持。

49清洗驗(yàn)證和清潔確認(rèn)清潔確認(rèn)是提供證據(jù)的過程，以表明清洗操作在某一情況下可以符合預(yù)先的要求，清潔確認(rèn)可以在以下情況進(jìn)行：1.新產(chǎn)品的引入2.臨床試制樣品的制造3.清洗規(guī)程的開發(fā)4.制造頻率極低的產(chǎn)品備注：日常的清洗規(guī)程必須是經(jīng)過驗(yàn)證的

50清潔驗(yàn)證的前提條件一、設(shè)備和設(shè)施的設(shè)計(jì)設(shè)計(jì)是否易于清潔和檢查是否對(duì)自動(dòng)系統(tǒng)進(jìn)行了驗(yàn)證。二、清洗規(guī)程的開發(fā)清潔規(guī)程是否全面、詳細(xì)、準(zhǔn)確并經(jīng)批準(zhǔn)是否定期的清潔規(guī)程進(jìn)行回顧設(shè)備經(jīng)過驗(yàn)證分析設(shè)備經(jīng)過驗(yàn)證檢驗(yàn)方法經(jīng)過驗(yàn)證

51計(jì)算接受限度的影響因素影響因素最小治療劑量溶解度批量最大日劑量接觸產(chǎn)品的面積難清洗的位置取樣面積回收率清洗前產(chǎn)品清洗后產(chǎn)品設(shè)備取樣方法清洗劑

52目標(biāo)化合物的選擇一般藥品都是有活性成分和輔料成分組成，對(duì)于接觸多個(gè)產(chǎn)品的共用設(shè)備，所有這些殘留物都是需要清潔干凈的，在清潔驗(yàn)證中沒有必要對(duì)所有的殘留物制定標(biāo)準(zhǔn)一一檢測(cè)，因?yàn)椴磺袑?shí)際也沒有必要，在一定意義上，清潔過程是一個(gè)溶解過程，因此通常的做法是各組分中最難清潔（溶解）物質(zhì)，作為參照物，通常相對(duì)于輔料，活性成分更顯重要，將直接影響下批產(chǎn)品的質(zhì)量和療效產(chǎn)品名稱毒性溶解性已知的清潔問題顏色香味與味道產(chǎn)量A10ug/cm2易溶無無10%B40ug/cm2溶解無無20%C50ug/cm2溶解無無50%D50ug/cm2微溶有有20%

53限度和可接受標(biāo)準(zhǔn)1.目測(cè)每個(gè)清洗驗(yàn)證方案中都必須包括目測(cè)接受限度在每次清洗后都必須檢查并記錄。目測(cè)檢查的時(shí)候應(yīng)包括地面、墻面、頂棚。應(yīng)該作為清潔驗(yàn)證的第一限度。2.化學(xué)殘留濃度限度：10PPM千分之一限度：

54濃度限度10PPm1.濃度限度：十萬分之一在下一產(chǎn)品中的殘留物數(shù)量級(jí)別應(yīng)不超過十萬分之一（10ppm），最高允許十萬分之一殘留，設(shè)下批產(chǎn)品的生產(chǎn)批量為B（kg），因殘留物濃度最高為10×10-6即10mg/kg，則殘留物總量最大為B×10×10-6＝10B(mg)；單位面積殘留物的限度為殘留物總量除以測(cè)量的與產(chǎn)品接觸的內(nèi)表面積，設(shè)設(shè)備總內(nèi)表面積為，則表面殘留物限度L為10B/SA(mg/cm2)。

55千分之一限度計(jì)算從產(chǎn)品A（要除去的產(chǎn)品）變更為產(chǎn)品B（將要生產(chǎn)的產(chǎn)品）R（mg/cm2）=MTDA，min=每次最少給藥數(shù)×有效成分含量×每日最少給藥次數(shù)LDSDB,max=每次給藥數(shù)×單位包裝質(zhì)量×每日最高給藥次數(shù)。MTDA，min：A產(chǎn)品最低有效治療劑量。LDSDB,max：B產(chǎn)品最大日劑量。50%：取樣的有效性。0.001：系數(shù)是結(jié)合三個(gè)0.1的安全因素推算的：①一般藥品在常用劑量的0.1時(shí)，就不顯現(xiàn)藥理活性；②清潔工作效果，即清潔殘留物帶入下一產(chǎn)品常用劑量?jī)?nèi)的可能性設(shè)置為上一產(chǎn)品劑量的0.1；③在前面基礎(chǔ)上再增加的安全系數(shù)0.1，綜合為0.001。

56分析方法驗(yàn)證

57驗(yàn)證項(xiàng)目及要求驗(yàn)證項(xiàng)目鑒別雜質(zhì)定性雜質(zhì)定量含量溶出度專屬性+++++線性--+++范圍--+++準(zhǔn)確度--+++精密度-重復(fù)性--+++精密度-中間精密度--+++檢測(cè)限-+---定量限--+--耐用性+++++

58專屬性專屬性鑒別反應(yīng)鑒別試驗(yàn)應(yīng)確證被分析物符合其特點(diǎn)。專屬性試驗(yàn)要求證明能與可能共存的物質(zhì)或結(jié)構(gòu)相似化合物分區(qū)，需確證含被分析物的供試品呈正反應(yīng)，而不含被測(cè)成份的陰性對(duì)照呈負(fù)反應(yīng)，結(jié)構(gòu)相似或組分中的有關(guān)化合物也應(yīng)呈負(fù)反應(yīng)。雜質(zhì)檢查在雜質(zhì)可獲得的情況下，可向供試品中加入一定量的雜質(zhì)，證明雜質(zhì)與共存物質(zhì)能得到分離和檢出，并且具有適宜的準(zhǔn)確度和精密度。在雜質(zhì)或降解產(chǎn)物不能獲得的情況下，專屬性可通過與另一種已證明合理但分離或檢測(cè)原理不同、或具較強(qiáng)分辨能力的方法進(jìn)行結(jié)果比較來確定?；?qū)⒐┰嚻酚脧?qiáng)光照射，高溫、高濕、酸、堿水解及氧化的方法進(jìn)行破壞，比較破壞前后檢出的雜質(zhì)個(gè)數(shù)和量。必要時(shí)可采用二極管陣列檢測(cè)和質(zhì)譜檢測(cè)，進(jìn)行色譜峰純度檢查。

59專屬性含量測(cè)定在雜質(zhì)可獲得的情況下，對(duì)于主成份含量測(cè)定可在供試品中加入雜質(zhì)或輔料，考察測(cè)定結(jié)果是否受干擾，并與未加雜質(zhì)和輔料的供試品比較測(cè)定結(jié)果。在雜質(zhì)或降解產(chǎn)物不能獲得的情況下，可采用另一個(gè)經(jīng)驗(yàn)證了的或藥典方法進(jìn)行比較，對(duì)比兩種方式測(cè)定的結(jié)果。也可采用破壞性試驗(yàn)，得到含有雜質(zhì)或降解產(chǎn)物的試樣，用兩種方法進(jìn)行含量測(cè)定，比較測(cè)定結(jié)果。必要時(shí)進(jìn)行色譜峰純度檢查，證明含量測(cè)定成份的色譜峰中不含其它部分。接受標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)證明潛在的干擾成份不會(huì)對(duì)方法的性能產(chǎn)生負(fù)作用。對(duì)于層析分離方法，要球證實(shí)雜質(zhì)之間、雜質(zhì)與主峰之間的選擇性；分辨率≥1.5，如果證明確實(shí)可行，某些情況下分辨率低于1.2也可以接受?？瞻讓?duì)照應(yīng)無干擾。

60線性可用一儲(chǔ)備液經(jīng)精密稀釋或分別精密稱樣，制備一系列的供試品進(jìn)行測(cè)定，至少制備5個(gè)濃度（通常選取50%、80%、100%、120%、150%）?？山邮軜?biāo)準(zhǔn)含量類型相關(guān)系數(shù)截距含量方法R≥0.9997≥2.0%含量雜質(zhì)方法R≥0.995≥20%

61范圍范圍指能達(dá)到一定精密度、準(zhǔn)確度和線性，測(cè)試方法適用的高低限濃度或量的區(qū)間。分析方法的范圍應(yīng)根據(jù)具體分析方法以及對(duì)線性、準(zhǔn)確度、精密度的結(jié)果和要求確定?？山邮軜?biāo)準(zhǔn)對(duì)于原料藥和制劑的含量測(cè)定，范圍應(yīng)為測(cè)試濃度的80%~120%雜質(zhì)測(cè)定，范圍應(yīng)為測(cè)試濃度的50%~120%。含量均勻度，范圍應(yīng)為測(cè)試濃度的70%~130%，根據(jù)某些劑型特點(diǎn)（如氣霧劑），此范圍可適當(dāng)放寬。溶出度范圍應(yīng)為標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定范圍的±20%。如某一劑型的溶出度規(guī)定，1h后溶出度不得小于20%，24h后溶出度不得小于90%，則考察此劑型的溶出度范圍應(yīng)為0~110%。若含量測(cè)定與雜質(zhì)檢查同時(shí)測(cè)定，用百分歸一化法，則線性范圍應(yīng)為雜質(zhì)規(guī)定限度的-20%至含量限度的20%。

62準(zhǔn)確度準(zhǔn)確度系指用該方法測(cè)定的結(jié)果與真實(shí)值或參考值接近的程度，一般以回收率%表示。準(zhǔn)確度為定量測(cè)定的檢測(cè)項(xiàng)目均需要驗(yàn)證其準(zhǔn)確度，如雜質(zhì)定量檢查、含量和溶出方法，分析方法的準(zhǔn)確度能夠確保：1）樣品中的待測(cè)物全部溶解；2）待測(cè)物全部從檢測(cè)器中檢出。準(zhǔn)確度的測(cè)定至少選取包括標(biāo)準(zhǔn)濃度在內(nèi)的至少3個(gè)濃度級(jí)別（通常選取80%、100%和120%），每個(gè)濃度級(jí)別至少測(cè)定3次，計(jì)算測(cè)定結(jié)果的回收率。

63準(zhǔn)確度原料藥可用已知純度的對(duì)照品或符合要求的原料藥進(jìn)行測(cè)定；用本法所得結(jié)果與已建立準(zhǔn)確度的另一方法測(cè)定的結(jié)果進(jìn)行比較；制劑用含已知量被測(cè)物的各組分混合物進(jìn)行測(cè)定；如不能得到制劑的全部組分，可向制劑中加入已知量的被測(cè)物進(jìn)行測(cè)定；用本法所得結(jié)果與已建立準(zhǔn)確度的另一方法測(cè)定結(jié)果進(jìn)行比較。雜質(zhì)往樣品中加入已知量的雜質(zhì)進(jìn)行測(cè)定；若不可能得到某種雜質(zhì)或降解產(chǎn)物，可把此方法的分析結(jié)果與另一已驗(yàn)證的或藥典的分析方法獲得的結(jié)果進(jìn)行比較。

64準(zhǔn)確度回收率測(cè)定方法空白回收（制劑空白）＝；加樣回收＝其中：Ｍ為測(cè)定值；Ｐ為背景值；Ａ為已知值（真實(shí)值）。同一樣品，制備三個(gè)濃度的供試品，每個(gè)濃度分別制備三份供試液，例如：取相同量樣品9份（一般為樣品取樣量的一半）。設(shè)計(jì)三個(gè)濃度，按不同比例加入對(duì)照品。中間濃度一般按1:1比例加入；低濃度和高濃度可分別選0.5:1和1.5:1的比例，加入對(duì)照品的量要適當(dāng)，保證供試品溶液的濃度在考察的線性范圍內(nèi)可接受標(biāo)準(zhǔn)含量和溶出各濃度下的平均回收率應(yīng)在98.0%~102.0%之間，9個(gè)回收率數(shù)據(jù)的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)差（RSD）應(yīng)不大于2.0%。中藥一般應(yīng)滿足以下規(guī)定：回收率計(jì)算值在95%~105%范圍，相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差(RSD)簿層掃描法＜5.0%。

65準(zhǔn)確度雜質(zhì)雜質(zhì)水平接受標(biāo)準(zhǔn)≤0.2%絕對(duì)值±0.05%0.2%~1.0%相對(duì)值±20%＞1.0%相對(duì)值±10%

66精密度重復(fù)性重復(fù)性系指在同樣的操作條件下，在較短時(shí)間間隔內(nèi)，由同一分析人員測(cè)定所得結(jié)果的接近程度。在方法規(guī)定的線性范圍之內(nèi)至少測(cè)定9次（如3個(gè)濃度級(jí)別80%，100%和120%，每個(gè)濃度級(jí)別測(cè)定3次）或在100%的試驗(yàn)濃度，至少測(cè)定6次。每種測(cè)定應(yīng)從樣品稱量或者高濃度溶液的稀釋開始。

67精密度中間精密度：系指同一實(shí)驗(yàn)室不同日期、不同儀器、不同分析人員對(duì)同一樣品、采用同一方法處理樣品所得結(jié)果之間的接近程度。驗(yàn)證方法：同一批樣品每位分析員準(zhǔn)備六份進(jìn)行測(cè)量，計(jì)算兩人之間平均值的差異。重現(xiàn)性：一般實(shí)驗(yàn)室不進(jìn)行此項(xiàng)考察，只有當(dāng)分析方法將被法定標(biāo)準(zhǔn)采用時(shí)，才進(jìn)行重現(xiàn)性試驗(yàn)。建立藥典分析方法時(shí)常需通過協(xié)同檢查得出重現(xiàn)性的結(jié)果。

68精密度可接受標(biāo)準(zhǔn)重復(fù)性原料藥方法驗(yàn)證時(shí)，API的RSD≤1.0%；制劑方法驗(yàn)證時(shí)，活性成份的RSD≤2.0%；雜質(zhì)方法驗(yàn)證時(shí)，每個(gè)雜質(zhì)的RSD≤20%。中間精密度原料藥方法驗(yàn)證時(shí)，平行六份樣品的RSD≤1.0%，兩人之間的平均值之差≤1.0%。制劑方法驗(yàn)證時(shí)，平行六份樣品的RSD≤2.0%，兩人之間的平均值之差≤3.0%。雜質(zhì)方法驗(yàn)證時(shí)，平行六份樣品的RSD≤20.0%，兩人之間的平均值之差如下：結(jié)果限度≤0.2絕對(duì)0.2~1.0相對(duì)＞1.0相對(duì)

69檢測(cè)限和定量限檢測(cè)限系指在確定的試驗(yàn)條件下，試樣中被測(cè)物能被檢測(cè)出的最小值，定量限系指在確定的試驗(yàn)條件下，試樣中被測(cè)物能被準(zhǔn)確測(cè)定的最小量，其測(cè)定結(jié)果應(yīng)具有一定準(zhǔn)確度和精密度，雜質(zhì)限度檢查時(shí)應(yīng)驗(yàn)證其方法的檢測(cè)限，雜質(zhì)定量檢查時(shí)應(yīng)驗(yàn)證其方法的定量限。確定某一分析方法檢測(cè)限和定量限的方法：目視法（直觀評(píng)價(jià)，非儀器分析）可用于非儀器的分析方法，也可用于儀器的分析方法，用已知濃度的被測(cè)物，試驗(yàn)出能夠被可靠的檢測(cè)出的最底濃度或量；對(duì)于定量限需要有一定的準(zhǔn)確度和精密度。

70檢測(cè)限和定量限信噪比該方法適用于出現(xiàn)基線噪音的分析方法。信噪比的測(cè)定是通過比較含已知低濃度被分析物的樣品與空白樣品的測(cè)試信號(hào)，確定被分析物可被確切地檢測(cè)的最小濃度，典型的信噪比為3:1；對(duì)于定量限典型信噪比為10:1。根據(jù)響應(yīng)值得標(biāo)準(zhǔn)差和斜率檢測(cè)限：LOD=3.3δ/S定量限：LOQ=10δ/Sδ：響應(yīng)值得標(biāo)準(zhǔn)差；S：校正曲線斜率。效率S可從被分析物的校正曲線來估算，δ的值可有多種途徑估算。如：根據(jù)空白的標(biāo)準(zhǔn)差通過幾份空白樣品的分析，然后計(jì)算其響應(yīng)值得標(biāo)準(zhǔn)差，測(cè)出分析背景響應(yīng)值得大小根據(jù)校正曲線通過被分析物樣品的分析來研究其標(biāo)準(zhǔn)曲線，回歸線的剩余標(biāo)準(zhǔn)差或回歸線的y軸截距標(biāo)準(zhǔn)差都可作為標(biāo)準(zhǔn)差。

71耐用性耐用性系指測(cè)定條件下發(fā)生小的變動(dòng)時(shí)，測(cè)定結(jié)果不受影響的承受程度。耐用性主要靠考察方法本身對(duì)于可變?cè)囼?yàn)因素的抗干擾能力。開始研究分析方法時(shí)，就應(yīng)該考慮其耐用性。如果測(cè)試條件要求苛刻，則建議在方法中予以寫明。典型的變動(dòng)因素包括：液相色譜法中流動(dòng)相的組成、流速、PH值、不同廠家或不同批號(hào)的同類型色譜柱、柱溫等。氣相色譜法中載氣流速、不同廠家或批號(hào)的色譜柱、固定相、載體、柱溫、進(jìn)樣口和檢測(cè)器溫度等，參數(shù)改變標(biāo)準(zhǔn)一般要求如下：

72耐用性項(xiàng)目考察范圍進(jìn)樣體積±20%流速±20%波長(zhǎng)±5nm柱溫±流動(dòng)相組成±5%PH值±0.2超聲時(shí)間±5%樣品根據(jù)產(chǎn)品特性制定最長(zhǎng)時(shí)間

73耐用性在評(píng)估參數(shù)時(shí)需要獲得改變條件后與標(biāo)準(zhǔn)條件下的測(cè)量結(jié)果，通過對(duì)改變條件后與標(biāo)準(zhǔn)條件下結(jié)果的比較來評(píng)估方法的耐用性，計(jì)算公式如下：%Difference=100-100×Rm/Rs其中：Rm改變條件后的含量結(jié)果；Rs標(biāo)準(zhǔn)條件獲得的含量結(jié)果。原料藥和制劑主要成分的含量差異不得大于1.5%。雜質(zhì)雜質(zhì)水平接受標(biāo)準(zhǔn)≤0.2%±0.05%0.2%~1.0%±20%＞1.0%±10%

74謝謝