來氟米特

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來氟米特治療免疫性腎臟疾病的專家共識廣西學院附屬瑞康醫(yī)院腎內(nèi)科龍韻1.

1概述來氟米特的化學名叫:5-甲基-N-[4-（三氟甲基）苯基]-4-異惡唑甲酰胺，化學結構式(如圖）；分子式：C12H9F3N2O2、分子量：270.2。是一種合成的小分子異惡唑類化合物，具有免疫抑制及抗增殖作用。2.

2用途：來氟米特可治療多種自身免疫性疾病，如類風濕關節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、銀屑病關節(jié)炎等。近年的臨床研究發(fā)現(xiàn)：來氟米特也可用于免疫介導腎臟疾病，如狼瘡性腎炎、IgA腎病、小血管炎腎損害、難治性腎病綜合征以及腎移植排異反應。3.

3來氟米特的作用機制（一）阻斷嘧啶從頭合成來氟米特的活性代謝物能夠選擇性抑制二氫乳清酸脫氫酶（DHODH）的活性，抑制嘧啶的從頭合成，發(fā)揮抗增殖效應，這種抑制作用的強弱取決于靶細胞對嘧啶從頭合成途徑的依賴程度，而且可被外源性嘧啶所逆轉。4.

4（二）抑制酪氨酸激酶的活性，阻斷細胞信號傳導過程來氟米特的活性代謝物能夠抑制T、B淋巴細胞的TCR和BCR相關酪氨酸激酶的活性，以及多種細胞因子/生長因子受體，如IL-2、ECF、PDGF等受體的酪氨酸激酶活性，阻斷信號傳導。此外，來氟米特的活性代謝物還能夠通過抑制JAK/STAT途徑的酪氨酸磷酸化，抑制活化淋巴細胞TNF和IL-17的產(chǎn)生，這種抑制作用呈劑量相關性。5.

5（三）抑制樹突狀細胞的功能來氟米特的活性代謝物能夠下調(diào)樹突細胞表面CD40和CD80的表達，抑制外周血樹突細胞的成熟分化，從而抑制抗原遞呈。樹突細胞(dendriticcell）也稱DC細胞，一種既具分支或樹突狀形態(tài)及吞噬功能，又能提呈抗原的細胞。分為髓系和淋巴系兩類。成熟的DC細胞呈樹突樣或偽足樣突起，因此被稱為樹突細胞6.

6（四）抑制間質(zhì)纖維化來氟米特的活性代謝物可抑制人腎間質(zhì)成纖維細胞的增殖及Ⅰ型、Ⅳ型膠原的合成；抑制受損的腎小管間質(zhì)TGF-β1的表達，減少基質(zhì)的聚集，減輕腎間質(zhì)纖維化。7.

7（五）其他作用抑制NF-κB（核轉錄因子κB），下調(diào)NF-κB所調(diào)控基因（如IL-1、TNF）的表達。（NF-κB是應激和炎癥基因表達的最重要介質(zhì)之一，能調(diào)節(jié)炎癥因子和細胞凋亡。）抑制細胞黏附分子ICAM、VCAM的表達，阻止炎性細胞的附壁以及毛細血管外的游走?？共《咀饔茫ǜ蓴_病毒包膜或核殼體的合成及組裝），包括BK多瘤病毒、免疫缺陷病毒-1、呼吸道合胞體病毒、單純皰疹病毒-1等。8.

8來氟米特的藥代動力學來氟米特是前體藥物，口服吸收后在腸壁和肝臟內(nèi)轉化為活性代謝物A771726(M1)來發(fā)揮藥理用。M1主要分布在肝、腎和皮膚組織內(nèi)，體內(nèi)血漿蛋白結合率為99.3%。M1進一步代謝，43%經(jīng)腎臟從尿中排泄，48%經(jīng)膽汁從糞便排泄。進一步分析表明，最初96小時內(nèi)腎臟是主要清除途徑，然后糞便成為主要清除途徑。靜脈注射M1，清除速率估計在31毫升/小時。腸肝循環(huán)是M1半衰期較長的主要因素。9.

9注意：根據(jù)國外的病例報道研究提示：來氟米特的穩(wěn)態(tài)血藥濃度不受血液透析和腎功能損害的影響。國內(nèi)的相關血液透析和連續(xù)活動性腹膜透析試驗亦表明，M1不能被透析。10.

10來氟米特在常見腎臟疾病中的應用（一）狼瘡性腎炎來氟米特治療增殖型狼瘡腎炎Ⅲ型臨床研究證實，對于24h尿蛋白>1g的活動增殖型狼瘡性腎炎患者，來氟米特（30mg/d）聯(lián)合糖皮質(zhì)激素誘導治療的總體療效與靜脈用CTX相當，治療6個月時的總體緩解率分別是81.8%和81.1%。11.

11來氟米特對狼瘡性腎炎的功效顯著降低患者狼瘡活動指數(shù)（SLEDAI）;降低尿蛋白；提高血清白蛋白；提高補體C3水平；穩(wěn)定腎功能；降低血ds-DNA抗體水平。12.

12病理改變據(jù)文獻報道15例狼瘡性腎炎患者在使用來氟米特治療6個月后進行了重復腎穿刺活檢，結果顯示：（1）13例患者狼瘡腎炎的活動性降低，急性活動指數(shù)下降；（2）其中，7例患者治療前為Ⅲ型、Ⅳ型，經(jīng)來氟米特治療后均轉變?yōu)椴±眍愋洼^輕的Ⅱ型。13.

13（二）原發(fā)性小血管炎腎損害ANCA相關性血管炎的治療包括誘導緩解及維持緩解兩個階段。國外指南推薦，在誘導緩解期，當環(huán)磷酰胺無效或不能耐受時，可選用來氟米特治療。國外多中心、隨機對照試驗和臨床觀察性研究顯示，在ANCA相關性血管炎的維持治療中能有效預防病情復發(fā)，降低伯明翰血管炎活動評分（BVAS），其療效顯著優(yōu)于甲氨蝶呤。（BSRandBHPRGuidelinesfortheManagementofAdultsWithANCAAssociatedVasculitis（Oxford），2007,46(10):1615）14.

14(三)IgA腎病國內(nèi)前瞻性、隨機對照試驗及臨床觀察性研究顯示，來氟米特與中等劑量的糖皮質(zhì)激素（潑尼松，30-40mg/d）聯(lián)合應用能有效治療進展性IgA腎病。來氟米特治療IgA腎病6個月的總體療效顯著優(yōu)于雷公藤多苷，與嗎替麥考酚酯的療效基本相當。來氟米特單藥治療進展性IgA腎病在降低尿蛋白方面與ACEI類藥物相當。15.

15(四)難治性腎病綜合征國內(nèi)多個隨機對照試驗及臨床觀察性研究顯示，來氟米特與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合應用能有效治療難治性腎病綜合征（膜性腎病、FSGS等），顯著降低患者的尿蛋白和血脂水平，減少血尿和合并激素的用量，升高血清白蛋白，穩(wěn)定和適度改善腎臟功能。來氟米特治療難治性腎病綜合征6個月的總體療效與環(huán)磷酰胺和嗎替麥考酚酯相當，但安全性優(yōu)于環(huán)磷酰胺。16.

16（五）紫癜性腎炎來氟米特單藥或與中小劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合應用能有效治療過敏性紫癜性腎炎，顯著降低24h尿蛋白定量和尿中紅細胞計數(shù)，升高血清白蛋白，穩(wěn)定腎功能。其治療紫癜性腎炎6個月的總體療效顯著優(yōu)于環(huán)磷酰胺，而與嗎替麥考酚酯療效相當。17.

17（六）腎移植來氟米特聯(lián)合糖皮質(zhì)激素和鈣調(diào)磷酸酶抑制藥（環(huán)孢素A、FK506）能控制肝、腎移植術后排異反應。服藥期間，需要監(jiān)測來氟米特的血藥濃度，一般要求來氟米特活性代謝產(chǎn)物的血藥濃度為50ug/ml。國外研究顯示：來氟米特具有抗BK多瘤病毒的作用來氟米特還可代替其他免疫抑制藥用于器官移植術后CMA感染。18.

18來氟米特臨床用藥方法狼瘡性腎炎：誘導劑量20-40mg/d維持劑量20mg/d病情好轉可減至10mg/d.ANCA腎損害：起始劑量20mg/d維持劑量10-20mg/d.IgA腎?。?0mg/d；臨床緩解后10mg/d維持治療.難治性腎病綜合征20mg/d，療效不佳可增至30mg/d，維持劑量10mg/d.紫癜性腎炎：20mg/d，臨床完全緩解后，可改為5-10mg/d.19.

19來氟米特的不良反應主要表現(xiàn)為：白細胞下降、瘙癢、食欲下降、乏力、頭暈、腹瀉、輕度肝損傷、皮疹和惡心等。國外同類藥物進行III期臨床試驗時，1-3%的患者出現(xiàn)如下不良反應：(1)全身性：膿腫，囊腫，發(fā)燒，頸痛，不適和骨盆痛；(2)心血管：心絞痛，偏頭痛，心悸，心動過速，靜脈曲張，脈管炎和血管舒張；(3)消化系統(tǒng)：膽結石，結腸炎，便秘，食管炎，氣脹，黑便，咽炎，唾液腺肥大，牙齦炎，口腔炎和牙齒排列不整齊；(4)內(nèi)分泌：糖尿病和甲狀腺功能亢進；(5)血液和淋巴系統(tǒng)：貧血（缺鐵性貧血）和紫癜；20.

20(6)代謝和營養(yǎng)：肌酸磷酸激酶活性升高，高血糖和高血脂；(7)肌肉骨骼系統(tǒng)：關節(jié)炎，骨壞死，骨痛，粘液囊炎和肌肉痙攣；(8)呼吸系統(tǒng)：肺部不適，氣喘，呼吸困難和鼻血(其引發(fā)的感染，將在之后詳細說明)；(9)神經(jīng)系統(tǒng)：焦慮，抑郁，口干，失眠，神經(jīng)痛，神經(jīng)炎，睡眠紊亂，出汗和眩暈；(10)皮膚和附屬物：痤瘡，接觸性皮炎，真菌性皮炎，毛發(fā)變色，單純性皰疹，帶狀皰疹，斑丘疹，指甲異常，皮膚變色，皮膚異感，皮膚小結，皮下結和皮膚潰瘍；(11)泌尿生殖系統(tǒng)：蛋白尿，血尿，膀胱炎，排尿困難，前列腺炎和尿頻，月經(jīng)不調(diào)，陰道念珠菌??；(12)感官：視力模糊，白內(nèi)障，眼部不適，結膜炎，味覺倒錯。21.

21來氟米特誘發(fā)的感染及處理來氟米特誘發(fā)感染的最常見類型是呼吸道感染，包括急性咽炎、急性支氣管炎、流行性感冒、支氣管炎和非特異性肺部感染。國外的大樣本研究顯示，患者在服用來氟米特期間，感染的發(fā)生率為每年20例/1000例。患者在服藥期間如出現(xiàn)干咳、發(fā)熱、呼吸功能改變，應行病因學診斷，除細菌外，特別注意卡氏肺囊蟲、巨細胞病毒、真菌感染。當排外以上病因后還應高度警惕間質(zhì)性肺炎的可能。22.

22感染一旦明確診斷，應及時行抗感染治療。間質(zhì)性肺炎則應立即停用來氟米特，并口服消膽堿或活性炭加以清除體內(nèi)殘留藥物，同時給予激素，必要時機械通氣，改善患者的呼吸功能。23.

23來氟米特的禁忌癥對來氟米特及其代謝產(chǎn)物過敏者；孕婦及尚未采取可靠避孕措施的育齡婦女及哺乳期婦女。24.

24來氟米特使用的注意事項嚴重免疫缺陷病人，骨髓發(fā)育不良者，乙型或丙型肝炎患者，嚴重或無法控制感染患者和活疫苗免疫時不宜使用本品。準備生育的男性應考慮停止治療，同時服用消膽胺或活性炭。如來氟米特使用過程中，出現(xiàn)罕見不良反應，如骨髓抑制，斯-約二氏綜合癥，毒性表皮壞死，停止服用來氟米特，同時服用消膽胺或活性炭，降低血漿中M1水平。25.

25來氟米特使用過程中，可出現(xiàn)一過性丙氨酸氨基轉移酶（ALT）升高，故服用初期，應每月檢測一次ALT。如ALT升高在正常值2倍以內(nèi)（<80U/L），繼續(xù)觀察；如ALT升高在正常值2倍～3倍（80～120U/L），減半量服用，繼續(xù)觀察，若ALT繼續(xù)升高或仍然維持在80～120U/L，應中斷治療；如ALT大于正常值3倍以上(>120U/L)，應停藥，且進行消膽胺或活性炭治療。停藥后，ALT恢復正常，可繼續(xù)用藥。服用期間出現(xiàn)白細胞下降，如白細胞>3×109/L,繼續(xù)服用觀察；如白細胞在2×109/L～3×109/L之間，減半觀察，繼續(xù)用藥期間，多數(shù)病人可恢復正常，若復查白細胞仍低于3×109/L,則中斷治療；如白細胞<2×109/L，中斷治療。26.

26如患者有血液異常病史或腎功能和肝功能不全患者，使用本品時應慎重，經(jīng)常進行血液和臨床檢測。如果劑量過大或出現(xiàn)毒性時，可給予消膽胺或活性炭加以消除。具體方法：口服消膽胺3次/日，每次8g，連續(xù)服用11天，1天M1血漿濃度降低約40%，2天降低約49%～65%，11天降低約0.02ug/ml?；蛘咄ㄟ^胃管或口服給予活性炭（混懸液），每6小時50g，1天M1血漿濃度降低約37%，2天降低約48%。27.

27謝謝！28.