-信號轉(zhuǎn)導(dǎo)課件

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細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)（cellsignaltransduction)

1主要內(nèi)容受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)及其特性細(xì)胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)G蛋白耦聯(lián)受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)--以cAMP為第二信使的信號通路--磷脂酰肌醇雙信使信號通路--G蛋白耦連受體介導(dǎo)離子通道的調(diào)控酶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)--受體酪氨酸激酶E及PTK-Ras蛋白信號通路--細(xì)胞表面其它酶聯(lián)受體--細(xì)胞表面整聯(lián)蛋白介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)信號的整合與控制

2細(xì)胞通訊（cellcommunication）指一個(gè)細(xì)胞發(fā)出的信息經(jīng)過介質(zhì)（又稱配體）傳遞到另一個(gè)細(xì)胞并與靶細(xì)胞相應(yīng)的受體相互作用，然后經(jīng)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)產(chǎn)生胞內(nèi)一系列生理生化反應(yīng)，最終表現(xiàn)為細(xì)胞整體生物學(xué)效應(yīng)的過程?？梢娂?xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)是細(xì)胞間實(shí)現(xiàn)通訊的關(guān)鍵過程，它對于多細(xì)胞生物間功能的協(xié)調(diào)、控制細(xì)胞的生長和分裂，組織發(fā)生與形態(tài)建成是必需的。

3配體信號分子（signalmolecule）：1種細(xì)胞釋放一種物質(zhì)傳給靶細(xì)胞發(fā)揮作用，這種物質(zhì)稱為信號分子，它是細(xì)胞的信息載體?；瘜W(xué)信號可分為：親脂性信號分子--甾體激素（steroidhormone）、甲狀腺素，可直接穿膜進(jìn)入靶細(xì)胞，與胞內(nèi)受體結(jié)合形成激素受體復(fù)合物，調(diào)節(jié)基因表達(dá)；親水性信號分子--神經(jīng)遞質(zhì)、局部介質(zhì)，大多數(shù)肽類激素等，不能穿過靶細(xì)胞膜，只能通過與膜受體結(jié)合，經(jīng)膜上信號轉(zhuǎn)換機(jī)制實(shí)現(xiàn)信息傳遞，這類信號分子又稱第一信使氣體信號分子：NO物理信號：光，聲

4受體受體(receptor):是一種能夠識別和選擇性結(jié)合某種配體（信號分子）的大分子，多為糖蛋白，少數(shù)為糖脂。一般至少包括2個(gè)功能區(qū)，配體結(jié)合區(qū)域和效應(yīng)區(qū)，與配體結(jié)合后經(jīng)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，可將生物活性分子產(chǎn)生的效應(yīng)傳至效應(yīng)器，引發(fā)相應(yīng)的生物學(xué)效應(yīng)。根據(jù)靶細(xì)胞上受體存在部位，可分為；細(xì)胞內(nèi)受體（核受體)：為胞外親脂性信號分子所激活；細(xì)胞表面受體：為胞外親水性信號分子所激活；細(xì)胞表面受體分屬三大家族：離子通道偶聯(lián)受體，G-蛋白偶聯(lián)受體，酶聯(lián)受體受體功能：識別和結(jié)合功能；傳遞信息功能。

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61.細(xì)胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信號通路1.1細(xì)胞內(nèi)核受體及其對基因表達(dá)的調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)受體超家族本質(zhì)是依賴激素激活的基因調(diào)控蛋白。結(jié)構(gòu)特點(diǎn):一般都含3個(gè)功能結(jié)構(gòu)域：位于C端的結(jié)構(gòu)域?yàn)榧に亟Y(jié)合位點(diǎn)；中部是DNA或Hsp90的結(jié)合位點(diǎn)；N端是轉(zhuǎn)錄激活結(jié)構(gòu)域。

7核受體的結(jié)構(gòu)配體結(jié)合區(qū)(ligandbindingdomain,LBD)DNA結(jié)合區(qū)(DNAbindingdomain,DBD)兩鋅指結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)錄激活區(qū)(transcriptionalactivationdomain,TAD)NH3+轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)DNA結(jié)合配體結(jié)合HSP結(jié)合COO-HBDTADDBDLBDA/BCDEFAF1AF2

81.2核受體家族（nuclearreceptorsuperfamily）1.2.1甾體激素受體家族（steroidhormonereceptor，SRorSHR）糖皮質(zhì)激素受體(glucocorticoidreceptor,GR?，?)鹽皮質(zhì)激素受體(mineralocorticoidreceptor,MR)雌激素受體(estrogenreceptor,ER?，?)孕激素受體(progesteronereceptorPRA，B)雄激素受體(androgenreceptor,ARA,B)

91.2.2非甾體激素受體：甲狀腺激素受體(thyroidhormonereceptor,TR?，?)1,25(OH)2維生素D3受體(vitamineD3receptor,VDR)維甲酸受體(retinoidacidreceptor,RAR?，?，?)配體為全反式維甲酸維甲類X受體(retinoidXreceptor,RXR)?，?，?配體為9-順式維甲酸RXR可與多種非甾體激素的核受體形成異二聚體，調(diào)節(jié)基因表達(dá)。

101.2.3其他核受體過氧化物酶體增殖因子激活受體(peroxisomeproliferator–activatedreceptor,PPAR)?,?,?肝X受體(liverXreceptor,LXR)?,?法尼醇X受體(farnesoidXrecptor,FXR)孕甾烷X受體(pregnaneXreceptor,PXR/SXR)組成型雄甾烷受體(constitutiveandrostanereceptor,CAR)

11它們的配體為多種脂質(zhì)代謝產(chǎn)物（如脂肪酸、膽汁酸、氧類固醇等）和外源性化合物和藥物。這類核受體與其配體結(jié)合后能調(diào)節(jié)參與脂質(zhì)代謝和藥物代謝酶系的表達(dá)，并參與脂質(zhì)和糖代謝的調(diào)控。是代謝綜合征（胰島素抵抗、高血壓、高血脂和糖耐量降低）治療潛在的靶點(diǎn)。PPARs的激動(dòng)劑貝丁酸類降脂藥(fibrate)和噻唑烷二酮降糖藥（thiazolidinedione,TZD）均已被臨床證實(shí)有改善代謝綜合征的作用。

121.2.4孤兒核受體(orphanreceptor)SF-1,LRH-1,DAX-1，SHP,TLX,PNR，NGFI-B?,?,?,ROR?,?,?,ERR?,?,?,RVR?,?,?，GCNF，TR-2,4,HNF-4,COUP-TF?,?,?.

131.3核受體與基因表達(dá)胞內(nèi)受體與抑制性蛋白（如Hsp90）結(jié)合，受體處于失活狀態(tài)，當(dāng)與配體（激素）結(jié)合后，導(dǎo)致受體構(gòu)象改變，使抑制蛋白解離，受體DNA結(jié)合位點(diǎn)暴露（受體被激活），調(diào)節(jié)基因表達(dá)。類固醇激素，視黃酸，VD，甲狀腺素的受體細(xì)胞在細(xì)胞核內(nèi)，這類信號分子與特異性核受體形成激素-受體復(fù)合物后，與基因特殊調(diào)節(jié)區(qū)又稱激素反應(yīng)元件（HRE)結(jié)合，影響基因轉(zhuǎn)錄。甾體激素誘導(dǎo)的基因活化分為兩個(gè)階段：初級反應(yīng)，發(fā)生迅速，直接活化少數(shù)特殊基因轉(zhuǎn)錄；次級階段：初級反應(yīng)產(chǎn)物再活化其他基因產(chǎn)生延遲的放大作用。

141.3氣體信號分子NO靶細(xì)胞內(nèi)具有鳥甘酸環(huán)化酶（G-cyclase,GC)活性的受體的激活是NO發(fā)揮作用的主要機(jī)制：1.進(jìn)入平滑肌使GC活性升高；2.GC催化GTP,使cGMP合成增加；3.cGMP作為新的信號分子介導(dǎo)蛋白質(zhì)的磷酸化，進(jìn)一步引發(fā)血管平滑肌舒張等生理效應(yīng)。用硝酸甘油可治療心絞痛患者是由于其在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為NO,可舒張血管，從而減輕心臟負(fù)荷和心肌的需氧量。大腦海馬某些區(qū)域在收到重復(fù)刺激后可產(chǎn)生一種持續(xù)增強(qiáng)的突觸效應(yīng)，稱長時(shí)程增強(qiáng)（long-termpotentiation，LTP），是學(xué)習(xí)和記憶的分子基礎(chǔ)，NO是LTP的逆行信使，使突觸前神經(jīng)元釋放神經(jīng)遞質(zhì)作用于突觸后膜及突觸后神經(jīng)元，將信息反饋到突觸前膜。

15細(xì)胞表面受體介導(dǎo)的信號途徑的步驟：細(xì)胞通過特異性識別胞外信號分子胞外信號（第一信使）通過適當(dāng)?shù)姆肿娱_關(guān)機(jī)制實(shí)現(xiàn)跨膜信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，產(chǎn)生細(xì)胞內(nèi)第二信使或活化的蛋白信號通過胞內(nèi)級聯(lián)反應(yīng)實(shí)現(xiàn)信號放大作用，并最終導(dǎo)致細(xì)胞活性改變由于信號分子失活，細(xì)胞反應(yīng)終止或下調(diào)。受體通過細(xì)胞內(nèi)受體蛋白的相互作用組成不同的信號通路而傳播信號，細(xì)胞內(nèi)信號蛋白的相互作用是靠蛋白質(zhì)模式結(jié)構(gòu)域所特異性介導(dǎo)的。

162.G蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)2.1G蛋白偶聯(lián)受體的結(jié)構(gòu)與激活G蛋白偶聯(lián)受體是指配體-受體復(fù)合物與靶細(xì)胞（效應(yīng)酶或通道蛋白）的作用要通過與G蛋白的偶聯(lián)，在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生第二信使，從而將胞外信號跨膜傳遞到胞內(nèi)影響細(xì)胞的行為。G蛋白偶聯(lián)受體(G－protein－coupledrecep-tors，GPCRs)是與G蛋白相連接的最大膜受體家族，能夠被不同的配體所激活，如激素、多肽等。GPCRs與配體結(jié)合后能激活細(xì)胞內(nèi)的G蛋白，通過不同的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路產(chǎn)生不同的生物學(xué)效應(yīng)。研究GPCRs信號通路主要聚焦于負(fù)調(diào)節(jié)因子，即G蛋白偶聯(lián)受體激酶(G－protein－coupledreceptorskinases，GRKs)。

17GRKs主要通過2個(gè)途徑在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中發(fā)揮作用，一個(gè)是依賴G蛋白的經(jīng)典途徑如GRK2和GRK3，另一個(gè)是不依賴G蛋白的途徑如GRK5和GRK6。同時(shí)，GRK2和GRK3能夠減弱GRK5和GRK6介導(dǎo)的ERK信號轉(zhuǎn)導(dǎo),這說明GRKs的亞家族能夠在同一水平產(chǎn)生競爭作用，這不僅有助于在受體脫敏和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)之間維持平衡，而且能夠協(xié)調(diào)胞外刺激誘發(fā)的不同信號途徑。在沒有激活劑存在的情況下，GPCRs能夠自動(dòng)地異構(gòu)化成激活的結(jié)構(gòu)，這顯示GRKs可能也參與GPCR基礎(chǔ)活動(dòng)的調(diào)節(jié)。

18G蛋白是一個(gè)超級家族(GTP-bindingproteinssuperfamily)，包括膜受體偶聯(lián)的異源三聚體G蛋白(HeterotrimericGTPbindingprotein)和小G蛋白。異源三聚體G蛋白，分子量大(100kD左右)，是受鳥嘌呤核苷酸調(diào)控的超級家族的信號傳導(dǎo)分子；小G蛋白，分子量小(20-30kD)，為單體，可能與傳導(dǎo)無直接聯(lián)系。目前已把G蛋白的結(jié)構(gòu)、氨基酸序列及其進(jìn)化相似性與功能等結(jié)合起來作為分類依據(jù)。已分離鑒定的G蛋白有4個(gè)主要類型，至少有21種不同的α亞基，5種β亞基和8種γ亞基。

19G蛋白結(jié)構(gòu)由單條多肽7次跨膜形成的受體，也稱7次跨膜受體7TM胞外結(jié)構(gòu)域識別結(jié)合信號分子，胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域與G蛋白偶聯(lián)。膜內(nèi)外側(cè)均有3個(gè)連接袢，氨基端的外側(cè)鏈在胞外，羧基端的內(nèi)側(cè)鏈在胞內(nèi)。氨基酸組成差異比較大，與識別配體和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)G蛋白結(jié)合區(qū)位于胞漿側(cè)，與受體偶聯(lián)的G蛋白由α、β、γ等3個(gè)亞單位組成，其中α決定G蛋白的專一性，它具有GTPase活性，是分子開關(guān)蛋白。

20配體與受體結(jié)合，受體激活特異的G蛋白，催化α亞基結(jié)合的鳥苷二磷酸(GDP)轉(zhuǎn)變?yōu)轼B苷三磷酸(GTP)，從而α亞基構(gòu)象改變，降低α亞基和βγ亞基的親和力，使三聚體分離為Gα(GTP)和Gβγ。解離的Gα(GTP)處于活化的開啟態(tài)，和Gβγ通過直接調(diào)控下游各自的效應(yīng)器將信號傳到細(xì)胞核中；當(dāng)Gα亞基與GDP結(jié)合時(shí)，處于失活的關(guān)閉態(tài)，再結(jié)合Gβγ，抑制信號傳導(dǎo)。

212.2G蛋白偶聯(lián)受體所介導(dǎo)的細(xì)胞信號通路以cAMP為第二信使的信號通路；以IP3和DAG為雙信使的磷脂酰肌醇信號通路；G蛋白偶聯(lián)離子通道的信號通路

22?受體GsGi腺苷酸環(huán)化酶cAMPPKA靶蛋白磷酸化磷酸化CREB靶基因轉(zhuǎn)錄CRE信號分子與受體結(jié)合通過G蛋白活化腺甘酸環(huán)化酶AC，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)cAMP濃度升高，激活蛋白激酶A(PKA），被激活的蛋白激酶A(催化亞單位）轉(zhuǎn)位進(jìn)入細(xì)胞核，使基因調(diào)控蛋白（cAMP應(yīng)答元件結(jié)合蛋白，CREB)磷酸化，磷酸化的基因調(diào)控蛋白與靶基因調(diào)控序列結(jié)合，增強(qiáng)靶基因的表達(dá)。α受體，M受體2.2.1以cAMP為第二信使的信號通路

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24環(huán)腺苷酸磷酸二酯酶(cAMPphosphodiesterase，PDE)可降解cAMP生成5’-AMP，起終止信號的作用

25蛋白激酶A由兩個(gè)催化亞基C和兩個(gè)調(diào)節(jié)亞基R組成，在沒有cAMP時(shí)，以鈍化復(fù)合體形式存在。cAMP與調(diào)節(jié)亞基結(jié)合，改變調(diào)節(jié)亞基構(gòu)象，使調(diào)節(jié)亞基和催化亞基解離，釋放出催化亞基，從而被激活。每個(gè)R亞基上具有2個(gè)cAMP結(jié)合位點(diǎn)?；罨牡鞍准っ窤催化亞基可使細(xì)胞內(nèi)某些蛋白的絲氨酸或蘇氨酸殘基磷酸化，于是改變這些蛋白的活性，進(jìn)一步影響到相關(guān)基因的表達(dá)。通過激素引發(fā)的某些抑制物的解離導(dǎo)致酶的迅速活化石各種信號通路的普遍特征。

26腺苷酸環(huán)化酶相對分子量為150KD的糖蛋白，跨膜12次。在Mg2+或Mn2+的存在下，腺苷酸環(huán)化酶催化ATP生成cAMP

27信號分子與不同類型的G蛋白偶聯(lián)型受體結(jié)合后所產(chǎn)生的正負(fù)調(diào)控作用通路組分途徑一（正調(diào)控）途徑二（負(fù)調(diào)控）受體類型激活型受體（RS)抑制型受體（Ri)G蛋白類型激活型G蛋白（GS)抑制型G蛋白（Gi)腺苷酸環(huán)化酶活性激活抑制cAMP水平升高降低PKA活性升高降低例子腎上腺素β受體腎上腺素α受體激活型激素與相應(yīng)激活型受體結(jié)合，偶聯(lián)激活型G蛋白，激活腺苷酸環(huán)化酶活性，提高靶細(xì)胞cAMP水平。

28霍亂病人嚴(yán)重腹瀉，原因是霍亂毒素催化GSα亞基ADP-核糖基化，使α亞基喪失GTP酶的活性并處于持續(xù)活化狀態(tài)，導(dǎo)致細(xì)胞大量Na+和水持續(xù)外流，產(chǎn)生嚴(yán)重腹瀉而脫水。百日咳毒素催化Giα亞基ADP-核糖基化，結(jié)果防止與Giα結(jié)合的GDP的釋放，使Giα亞基被“鎖定”在非活化狀態(tài)，失活導(dǎo)致氣管上皮細(xì)胞內(nèi)cAMP水平升高，促使液體、電解質(zhì)，粘液分泌降低。

292.2.2磷脂酰肌醇雙信使信號通路胞外信號分子與7次跨膜受體結(jié)合活化G蛋白（Gq),Gq活化磷脂酶C(PLC),PLC使PIP2水解成1,4,5-三磷酸肌醇（IP3）和二酰基甘油（DG）兩個(gè)第二信使。IP3通過細(xì)胞質(zhì)基質(zhì)擴(kuò)散，結(jié)合并打開內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上IP3敏感的Ca+通道，Ca+進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)與鈣調(diào)蛋白結(jié)合激活相關(guān)激酶；而DAG與Ca+協(xié)同作用激活PKC，PKC是Ca+和磷脂酰絲氨酸依賴性激酶，使靶蛋白的絲、蘇氨酸殘基磷酸化。

30α2受體M受體α1受體AngII受體Gi??GqPLCβPIP2IP3DAGCa2＋釋放PKC靶基因轉(zhuǎn)錄靶蛋白磷酸化PLC信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑使不同的細(xì)胞產(chǎn)生不同的反應(yīng)，如細(xì)胞分泌、肌肉收縮、細(xì)胞增殖和分化等

31IP3是水溶性小分子物質(zhì)，可在胞質(zhì)中快速擴(kuò)散?？纱蜷_內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上IP3-Ca+通道，將儲(chǔ)存在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的Ca+轉(zhuǎn)移到細(xì)胞質(zhì)基質(zhì)中，使胞質(zhì)中游離Ca+濃度升高；將本身游離在細(xì)胞質(zhì)基質(zhì)中的PKC轉(zhuǎn)位到細(xì)胞質(zhì)膜上。

32鈣調(diào)蛋白（CaM）是一種鈣結(jié)合蛋白，是真核細(xì)胞普遍存在的Ca+應(yīng)答蛋白，有4個(gè)結(jié)構(gòu)域，可結(jié)合4個(gè)Ca+，CaM本身無活性，只有與Ca+結(jié)合形成Ca+-CaM復(fù)合體后才能活化多種靶酶。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上有兩類Ca+通道：IP3受體即IP3-門控Ca+通道；Ryamodine受體（RyRs）：主要存在于可興奮細(xì)胞（如骨骼肌細(xì)胞），咖啡因的主要作用之一就是降低RyRs對Ca+的敏感性，因而增加這些離子通道通過鈣誘導(dǎo)的鈣釋放（CICR)機(jī)制開通的可能性，使細(xì)胞更易興奮。

33磷脂酰肌醇信號通路的終止IP3：通過去磷酸化形成IP2或磷酸化形成IP4Ca+:被質(zhì)膜上的鈣泵和Na+-Ca+交換泵出細(xì)胞，或被內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的鈣泵泵回內(nèi)質(zhì)網(wǎng)儲(chǔ)存DAG：一種是被DAG激酶磷酸化形成磷脂酸，進(jìn)入磷脂酰肌醇循環(huán)；一種是被DAG脂酶水解成單脂酰甘油

342.2.3G蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo)的離子通道離子通道偶聯(lián)受體本身既有信號結(jié)合位點(diǎn)，又是離子通道，其跨膜信號轉(zhuǎn)導(dǎo)不需中間步驟，又稱配體門離子通道或遞質(zhì)門離子通道?；瘜W(xué)信號（配體）通過與受體選擇性結(jié)合改變受體通道蛋白的構(gòu)象，調(diào)控通道開關(guān)，激活的通道對離子的運(yùn)輸也有特異性，從而改變質(zhì)膜通透性，將胞外化學(xué)信號轉(zhuǎn)為電信號。eg：神經(jīng)沖動(dòng)（電信號）導(dǎo)致電壓門控Ca+通道開啟，Ca+內(nèi)流導(dǎo)致神經(jīng)遞質(zhì)小泡分泌，突觸前膜釋放的神經(jīng)遞質(zhì)結(jié)合開啟突觸后細(xì)胞質(zhì)膜上的遞質(zhì)門離子通道，結(jié)果導(dǎo)致突觸后細(xì)胞質(zhì)膜粒子流改變，從而將化學(xué)信號轉(zhuǎn)換為電信號。

35配體門控離子通道類型神經(jīng)遞質(zhì)配體門控離子通道（亞單位）效應(yīng)GABAGABAA(α1-6,β1-4,γ1-4,δ,σ)Cl-電導(dǎo)↑甘氨酸GlyR(α,β)Cl-電導(dǎo)↑谷氨酸/門冬氨酸NMDA(NR1,NR2A-D)AMPA(Glu1-4)KA(Glu5-7,KA1-2)Na+K+Ca2+電導(dǎo)↑Na+K+電導(dǎo)↑Na+K+電導(dǎo)↑乙酰膽堿nAChR(α2-9,β2-4,神經(jīng)型)AChR(α,β,γ,δ，肌肉型)Na+K+Ca2+電導(dǎo)↑Na+K+Ca2+電導(dǎo)↑5-羥色胺5-HT3Na+K+電導(dǎo)↑ATP和ADPP2xCa2+Na+K+電導(dǎo)↑FMRFamideFaNaChNa+電導(dǎo)↑

36G蛋白偶聯(lián)的光受體的活化誘發(fā)cGMP-門控陽離子通道的關(guān)閉人類視網(wǎng)膜含兩類光受體:視錐細(xì)胞光受體和視桿細(xì)胞光受體，視紫紅質(zhì)是視桿細(xì)胞Gt蛋白偶聯(lián)的光受體。高水平的cGMP保持cGMP-門控非選擇性陽離子通道的開放，吸收光后產(chǎn)生激活的視蛋白O*;激活的視蛋白與無活性的Gt-GDP結(jié)合并介導(dǎo)GDP被GTP置換；Gt三聚體蛋白解離形成游離的Gtα，通過與cGMP磷酸二酯酶（PDE)抑制性r亞基結(jié)合導(dǎo)致PDE活化；r亞基與催化性α、β亞基分離；由于抑制解除，cGMP轉(zhuǎn)換成GMP；cGMP水平降低導(dǎo)致GMP-門控陽離子通道關(guān)閉，膜瞬間超極化。

37氣味分子與G蛋白偶聯(lián)受體結(jié)合，可激活腺苷酸環(huán)化酶，產(chǎn)生cAMP,開啟cAMP門控陽離子通道，引起Na+內(nèi)流，膜去極化，產(chǎn)生神經(jīng)沖動(dòng)，最終形成嗅覺和味覺。

382.3.酶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通常與酶相連的細(xì)胞表面受體又稱催化性受體，已知的都是跨膜蛋白，通常即是受體又是酶，當(dāng)胞外信號(配體）與受體結(jié)合即激活受體胞內(nèi)段的酶活性?？煞譃椋菏荏w酪氨酸激酶(receptortyrosinekinase,RTK)與酪氨酸蛋白激酶（PTK)連接的受體受體酪氨酸磷脂酶受體絲氨酸/蘇氨酸激酶(proteinserine/threoninekinasereceptor,RSTK)受體鳥苷酸環(huán)化酶組氨酸激酶連接的受體（與細(xì)菌的趨化性有關(guān)）

392.3.1受體酪氨酸激酶及RTK-Ras蛋白信號通路受體酪氨酸激酶（receptortyrosinekinase,RTK)：又稱酪氨酸蛋白激酶受體，可與配體結(jié)合并把靶蛋白的酪氨酸殘基磷酸化，其對應(yīng)的配體為可溶性或膜結(jié)合的多肽和蛋白類激素，包括胰島素和多種生長因子。RTK主要功能是控制細(xì)胞生長和分化而不是調(diào)控細(xì)胞的中間代謝。

40RTKs為單次跨膜蛋白，包括6個(gè)亞族，有一個(gè)細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域（含配體結(jié)合位點(diǎn)）、一個(gè)疏水的跨膜α螺旋和一個(gè)胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域（包括一個(gè)具蛋白酪氨酸激酶活性的催化位點(diǎn))組成。啟動(dòng)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的過程：配體與受體結(jié)合受體二聚化受體的自磷酸化激活RTKs胞內(nèi)信號蛋白啟動(dòng)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)RTK-Ras信號通路：配體RTKs接頭蛋白GEF(鳥苷酸交換因子）RasRaf（MAPKKK)MAPKKMAPK進(jìn)入細(xì)胞核其他激酶或基因調(diào)控蛋白（轉(zhuǎn)錄因子）的磷酸化修飾。

41活化受體TPK(酪氨酸蛋白激酶)結(jié)合生長因子后，受體TPK二聚化導(dǎo)致自身磷酸化Grb2SH3SOS吸引到細(xì)胞膜Ras-GDP活化Raf(MAPK、K、K)激活MEK(MAPKK)胞漿蛋白磷酸化進(jìn)入核促進(jìn)靶基因轉(zhuǎn)錄EGF、PDGF等生長因子Ras-GTP(有活性)經(jīng)Ras蛋白活化絲裂原蛋白激酶受體酪氨酸蛋白激酶途徑受體上磷酸化的酪氨酸又與位于胞膜上的生長因子受體結(jié)合蛋白2（Grb2）的SH2結(jié)構(gòu)域相結(jié)合，而Grb2的SH3結(jié)構(gòu)域則同時(shí)與鳥苷酸交換因子SOS結(jié)合，后者使小分子鳥苷酸結(jié)合蛋白Ras的GDP解離而結(jié)合GTP，從而激活Ras

423.3.2細(xì)胞表面其他酶聯(lián)受體1.受體絲/蘇氨酸激酶（TGF-β）信號通路：一旦受體被配體結(jié)合而活化，則受體的激酶活性就能在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)直接磷酸化并激活特殊類型的轉(zhuǎn)錄因子（Smad),進(jìn)入核內(nèi)調(diào)節(jié)基因表達(dá)。2.受體酪氨酸磷酸酯酶：是一次跨膜蛋白受體，可使特異的胞內(nèi)信號蛋白的磷酸酪氨酸殘基去磷酸化，其作用是控制磷酸酪氨酸殘基壽命，使靜止細(xì)胞具較低的磷酸酪氨酸殘基水平。

433.受體鳥苷酸環(huán)化酶：是一次跨膜蛋白受體，可催化GTP生成cGMP.該受體分布于腎、血管平滑肌表面，配體為心房排鈉肽（ANP)。當(dāng)血壓升高時(shí)，分泌ANP，促使腎細(xì)胞排水，排鈉，同時(shí)血管平滑肌松弛，使血壓降低。4.酪氨酸蛋白激酶聯(lián)系的受體：本身無活性，它的活性依賴于非受體酪氨酸激酶。當(dāng)受體與配體結(jié)合后，通過與之聯(lián)系的非受體酪氨酸激酶的活化，磷酸化各種靶蛋白的酪氨酸殘基，實(shí)現(xiàn)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。

443.3.3細(xì)胞表面整聯(lián)蛋白介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)整聯(lián)蛋白（ingegrin）：細(xì)胞表面的跨膜蛋白，由α、β兩個(gè)亞基組成二聚體，胞外段具有多個(gè)信號結(jié)合位點(diǎn)。整聯(lián)蛋白與胞外配體的相互作用可纏身多種信號，如Ca+釋放進(jìn)入基質(zhì)，肌醇第二信使的合成，胞內(nèi)酪氨酸殘基的磷酸化等。

45細(xì)胞對信號反應(yīng)表現(xiàn)為發(fā)散性和收斂性：收斂體現(xiàn)于各通路激活一個(gè)共同的效應(yīng)器，發(fā)散體現(xiàn)于來自相同配體的信號，激活各自不同的效應(yīng)器，導(dǎo)致多樣性細(xì)胞的應(yīng)答。細(xì)胞信號傳遞特征：具收斂或發(fā)散的特點(diǎn)細(xì)胞的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)既具有專一性又有作用機(jī)制的相似性；信號的放大作用和信號所啟動(dòng)的作用的終止并存；細(xì)胞以不同的方式產(chǎn)生對信號的適應(yīng)，對刺激的反應(yīng)逐漸降低；降低受體數(shù)量，鈍化受體；受體被激活，但下游蛋白產(chǎn)生適應(yīng)性變化。