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《腸道在膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)中的作用》由會(huì)員上傳分享，免費(fèi)在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在應(yīng)用文檔-天天文庫。
1、腸道在膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)中的作用重慶醫(yī)科大學(xué)郵政編碼：400016眾所周知，過量膽固醇在動(dòng)脈內(nèi)膜巨噬細(xì)胞上的積累導(dǎo)致了動(dòng)脈粥樣硬化，進(jìn)而引起心血管疾病。而巨噬細(xì)胞膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)(m-RCT)則能逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化。巨噬細(xì)胞中的膽固醇首先通過高密度脂蛋白(high-densitylipoprotein，HDL)轉(zhuǎn)運(yùn)至肝臟，隨后被分泌到肭汁中，最終經(jīng)腸道從糞便排出體外，此即為巨噬細(xì)胞的膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)過程。小腸在膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)過程中發(fā)揮了巨大作用:小腸上皮細(xì)胞能通過一系列轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白調(diào)節(jié)膽固醇在腸腔內(nèi)的吸收；腸道能生成HDL;腸道菌群的效應(yīng)同樣能調(diào)節(jié)肭固醇吸收。木綜述描述了通過腸上皮細(xì)胞
2、的肭固醇轉(zhuǎn)運(yùn)的途徑，并定義了腸道在膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)中的角色。研宄腸道的這些作用近年來備受關(guān)注，成為防治動(dòng)脈粥樣硬化研究的新方向。關(guān)鍵詞:膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)；動(dòng)脈粥樣硬化：腸上皮細(xì)胞。在外周組織(ti括巨噬細(xì)胞)中，膽固醇運(yùn)送到肝臟、小腸，最終由糞便排出的途徑，被稱為膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)(reversecholesteroltransport，RCT)。其中發(fā)生在動(dòng)脈內(nèi)膜上的巨噬細(xì)胞職固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)(Macrophage-specificreversecholesteroltransportm-RCT)最為重要，因?yàn)槠渑c防治動(dòng)脈粥樣硬化息息相關(guān)。在動(dòng)脈內(nèi)膜上，過量的膽固醇通過低密度脂蛋白
3、(LowDensityLipoprotein,LDL)被巨噬細(xì)胞攝取，從而在細(xì)胞質(zhì)脂滴上積累了大量肌固醇酉旨，形成巨噬泡沫細(xì)胞，動(dòng)脈粥樣硬化由此產(chǎn)生。而膽固醇酯水解成游離膽固醇后可通過ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)子(ATP-bindingcassettetransporter)從巨噬泡沫細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)到高密度脂蛋白，被肝臟攝取，最終到達(dá)小腸［1］。在這里，大約一半的肭固醇被小腸重吸收，其余隨糞便排出體外，這就是m-RCT過程?？梢娦∧c在m-RCT中扮演著重要角色，那么小腸是通過哪些途徑影響m-RCT,進(jìn)而影響動(dòng)脈粥樣硬化的呢？1.腸上皮細(xì)胞的膽固醇吸收腸腔內(nèi)的膽固醇顆粒在轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白作
4、用下穿過腸上皮細(xì)胞的刷狀緣進(jìn)入腸上皮細(xì)胞，繼而進(jìn)入小腸間質(zhì)液體，流入血液，此即為腸上皮細(xì)胞的膽固醇吸收。此過程涉及到幾種位于腸上皮細(xì)胞的膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。在他們當(dāng)中，位于腸上皮細(xì)胞膜頂部(靠近小腸腔一側(cè))的NPC1L1蛋白，則是蘇中的關(guān)鍵。腸腔內(nèi)的膽固醇通過NPC1L1及相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋內(nèi)Flotillin-1和Flotillin-2作用在腸上皮細(xì)胞刷狀緣吸收，繼而內(nèi)吞進(jìn)入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，并通過脂肪酰轉(zhuǎn)移酶2acetyl-CoAacetyltransferase2(ACAT2)酯化，接著膽固醇與其他脂類隨載脂蛋白48(apoB-48)組成乳糜顆粒，并進(jìn)入淋巴液。在以NPC1L1基
5、因敲除的小鼠進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)上，我們觀察到膽固醇吸收是顯著延緩的。［2］NPC1L1的基因表達(dá)受許多轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控。在Caco-2細(xì)胞(注：Caco-2細(xì)胞模型是一種人克隆結(jié)腸腺癌細(xì)胞，結(jié)構(gòu)和功能類似于分化的小腸上皮細(xì)胞)及小鼠小腸上，我們發(fā)現(xiàn)肝臟X受體α/β(LiverXReceptorα/βzLXRα/β)的激活能下調(diào)NPC1L1的表達(dá)。此外，過氧化物酶體增殖物激活受體α(peroxisomeproliferatorsactivatedreceptorα，PPARα)
6、和PPARδ的激活
7、口;J樣能下調(diào)NPC1L1的表達(dá)，從而影響膽固醇吸收［3】。2.腸上皮細(xì)胞中膽固醇再次分泌至腸腔如上文所言，腸腔內(nèi)膽固醇被腸上皮細(xì)胞吸收后，一部分經(jīng)ACAT2、apoB-48作用生成了乳糜顆粒，流入淋巴液。但此外還奮兩條腡固醇運(yùn)輸路徑：一部分腸上皮細(xì)胞內(nèi)膽固醇再次流入腸腔，隨糞便排出體外；一部分膽固醇在ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)子A1(ABCA1)的作用下轉(zhuǎn)運(yùn)至HDL(將在第三部分講到)。位于腸上皮細(xì)胞膜頂部的ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)子G5/G8(ABCG5/ABCG8)異質(zhì)二聚體介導(dǎo)了由腸腔內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)至腸上皮細(xì)胞的膽固醇再次向腸腔的流出［4】。ABCG
8、5與ABCG8二者之一發(fā)生突變均可導(dǎo)致β-谷固醇血癥，這些患者的血漿膽固醇水平是升高的。在過表達(dá)ABCG5/ABCG8的轉(zhuǎn)基因小鼠上，膽固醇吸收減低［5］。這些都說明了ABCG5/ABCG8與膽固醇平衡相關(guān)。小腸腔和腸上皮細(xì)胞之間的膽固醇流入流出平衡主要就決定于NPC1L1介導(dǎo)的膽固醇流入及ABCG5/ABCG8介導(dǎo)的膽固醇流出。LXR是影響ABCG5/ABCG8基因表達(dá)的主要因素。一些研究表明LXR激動(dòng)劑通過影響小腸ABCG5/ABCG8基因表達(dá)增強(qiáng)了m-RCT,從而起到抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用［6］。1.小腸能合成HDL顆粒肝臟和小腸都能大量合成載脂蛋白
9、A-l(a
