惡性胸腔積液治療的進(jìn)展

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1、惡性胸腔積液治療的進(jìn)展　　1局部治療　　1.1單純胸腔穿刺和置管引流充分引流胸液是有效治療MPE的前提。單純胸腔穿刺和插管引流的主要目的是暫時(shí)緩解呼吸困難和在藥物注入前將胸液引流。中心靜脈導(dǎo)管微創(chuàng)置管引流操作簡(jiǎn)易，創(chuàng)傷小，可持續(xù)緩慢引流，減少肺水腫等并發(fā)癥;必要時(shí)可持續(xù)負(fù)壓吸引，促進(jìn)肺膨脹，使胸膜充分接觸，黏連更加完全;可長(zhǎng)期留置，故尤適合于門(mén)診患者。但此法療效有限，管腔較細(xì)易堵塞，且反復(fù)引流導(dǎo)致大量蛋白丟失，導(dǎo)致全身情況惡化，并增加氣胸、胸腔感染和形成多房性積液的危險(xiǎn)?！　?.2胸腔內(nèi)局部注藥　　1.2.1化療藥物胸腔內(nèi)給藥胸膜黏連術(shù)是有效

2、方法之一〔1〕。腔內(nèi)化療正是通過(guò)刺激胸膜造成化學(xué)性胸膜炎致胸膜黏連以及在腔內(nèi)直接殺滅腫瘤細(xì)胞而達(dá)到治療目的。腔內(nèi)化療一般選用可重復(fù)使用、局部刺激小、抗腫瘤活性好及腔內(nèi)注藥后曲線下面積(AUC)明顯比其血漿AUC高的藥物。目前使用較多的有順鉑、氟脲嘧啶、氮芥、噻替派、阿霉素、VP16及博萊霉素(BLM)、吉西他濱、長(zhǎng)春瑞濱等〔2〕。第三代鉑類(lèi)奧沙利鉑(LOHP)的應(yīng)用是一種新的選擇。如病人的情況許可，也可采用胸腔和靜脈雙路化療。腔內(nèi)化療可能會(huì)引起胸膜的廣泛纖維化和黏連，還可能會(huì)造成部分患者對(duì)化療藥物產(chǎn)生多藥耐藥性。為此目前國(guó)內(nèi)外均在嘗試化療

3、藥物與其他治療手段特別是生物免疫治療及熱療聯(lián)合應(yīng)用而達(dá)到高效低毒的治療效果〔3〕。　　1.2.2生物免疫治療腔內(nèi)注入生物調(diào)節(jié)劑,不需肝臟活化,不易透過(guò)胸腔屏障。因此,局部藥物濃度高,且清除率低,使腔內(nèi)藥物能較長(zhǎng)時(shí)間與腫瘤接觸,通過(guò)細(xì)胞膜滲入細(xì)胞內(nèi)殺傷腫瘤細(xì)胞,并發(fā)揮協(xié)同的抗癌作用〔4〕。(1)細(xì)胞因子類(lèi)。①白細(xì)胞介素2(IL2)。IL2是T細(xì)胞分泌的一種淋巴因子,可促進(jìn)細(xì)胞毒性T細(xì)胞、NK細(xì)胞和LAK細(xì)胞增殖,發(fā)揮抗腫瘤作用。同時(shí),IL2注入胸膜腔還可以產(chǎn)生非特異性炎癥,使胸膜增厚黏連,減少積液滲出〔5〕。文獻(xiàn)報(bào)道IL2胸腔應(yīng)用臨床

4、有效率在90%左右〔6〕。不良反應(yīng)主要為寒顫、發(fā)熱、水鈉潴留及流感樣癥狀。②腫瘤壞死因子(TNF)、新型重組人腫瘤壞死因子(rhTNFNC)、重組改構(gòu)人腫瘤壞死因子(rmhTNF)。rhTNFNC為一種新型生物制劑,是TNF衍生物，在體內(nèi)外均能殺死腫瘤細(xì)胞或抑制其增殖。其機(jī)制包括直接殺傷作用、對(duì)機(jī)體免疫功能的調(diào)節(jié)作用、損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞使腫瘤發(fā)生缺血壞死。療效較野生型明顯提高,副作用減低,并且進(jìn)行胸腔內(nèi)使用,毒副作用更輕〔7〕。不良反應(yīng)主要有主要有一過(guò)性寒戰(zhàn)、發(fā)熱、輕度胸痛，均能耐受。③干擾素(INF)。IFN是一種較強(qiáng)的免疫調(diào)節(jié)劑,可對(duì)腫

5、瘤產(chǎn)生細(xì)胞毒作用,抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，促進(jìn)NK細(xì)胞的殺傷活性和依賴(lài)抗體的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用(ADCC)效應(yīng)。(2)免疫活性細(xì)胞的過(guò)繼性免疫治療，能夠清除手術(shù)及放化療后體內(nèi)微小殘留病灶，甚至使部分晚期、難治性惡性腫瘤得到緩解。腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞(TIL)的特異性及細(xì)胞殺傷活性等已得到臨床證實(shí)。Inoue等發(fā)現(xiàn)癌性積液中含有豐富的TIL,經(jīng)體外培養(yǎng)、激活后對(duì)自體腫瘤細(xì)胞有很強(qiáng)的細(xì)胞毒活性〔8〕。郝建峰等用抗CD3單克隆抗體和IL2聯(lián)合誘導(dǎo)、活化惡性積液中的TIL,使其擴(kuò)增倍數(shù)和殺傷活性更強(qiáng);并且在治療時(shí)亦加入一定劑量的IL2聯(lián)合輸注,收到較

6、好效果〔9〕。TIL可多途徑回輸，通常認(rèn)為靜脈輸注最佳，無(wú)論采取何種途徑，TIL都可移動(dòng)到腫瘤部位，并在輸注后聚集在腫瘤部位數(shù)天〔10〕。(3)生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑。①短小棒狀桿菌(CP)。CP是厭氧的革蘭氏陽(yáng)性桿菌，有顯著的免疫刺激作用，促使MPE中的淋巴細(xì)胞生成，釋放單核細(xì)胞活化因子，激活吞噬細(xì)胞，增強(qiáng)其對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。胸腔內(nèi)注入CP，通過(guò)刺激胸膜組織中大量的巨噬細(xì)胞，產(chǎn)生化學(xué)炎性反應(yīng)而使胸膜快速黏連纖維化，有效率可達(dá)84%～90%〔11〕。②胞必佳(NCPE中的腫瘤細(xì)胞〔12〕。毒副作用主要表現(xiàn)為發(fā)熱及胸痛，對(duì)癥治療可緩解，患者易耐受

7、，對(duì)肝腎功能無(wú)損害，無(wú)骨髓抑制〔13〕。④A群鏈球菌提取物，為B溶血性鏈球菌經(jīng)青霉素處理制成的干粉針劑,是一組唯一經(jīng)FDA認(rèn)證的有強(qiáng)大免疫調(diào)節(jié)功能的微生物蛋白，代表藥物OK432(國(guó)外)，沙培林、力爾凡(國(guó)內(nèi))等?？赡芡ㄟ^(guò)：刺激胸膜產(chǎn)生無(wú)菌性炎癥,誘發(fā)胸膜的黏連、或硬化,抑制胸水的儲(chǔ)留;由于對(duì)淋巴系統(tǒng)的親和力,加速淋巴管的引流作用;具有直接的細(xì)胞毒性及抑制腫瘤細(xì)胞的活性,可抑制腫瘤細(xì)胞DNA和RNA合成;激活淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞等細(xì)胞毒性細(xì)胞〔14〕。做為一種新型的免疫調(diào)節(jié)劑,具有較好的非特異性抗腫瘤免疫治療作用,及直接殺傷腫瘤

8、細(xì)胞作用。文獻(xiàn)報(bào)道沙培林治療惡性胸液療效為90%左右〔15〕?！　∑渌€有重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液(商品名恩度)、假單胞菌注射液(PVI)、淋巴因子活化殺傷細(xì)胞(