基于非編碼rna在藥理學(xué)研究中的應(yīng)用

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1、基于非編碼RNA在藥理學(xué)研究中的應(yīng)用哺乳動物基因組編碼蛋白質(zhì)及翻譯調(diào)控序列在基因組中所占比例不足3%，但龐大的基因組中至少有75%可被轉(zhuǎn)錄。提示人類基因組序列保留下來的非編碼區(qū)遠(yuǎn)大于編碼區(qū)。以往學(xué)者認(rèn)為，生物的奧秘存在于編碼區(qū)。但近年的研究表明，低等生物與高等生物編碼蛋白質(zhì)的基因差別并不大，且越高等生物其非編碼區(qū)所占的比例越高。由此表明，高等生物進(jìn)化的高度復(fù)雜性可能蘊(yùn)藏在這些看似余雜物的非編碼區(qū)?！　》蔷幋aRNA(noncodingRNA，ncRNA)是對一類能轉(zhuǎn)錄但不編碼蛋白質(zhì)且具有特定功能的RNA小分子的統(tǒng)稱。其種類

2、繁多，以至于產(chǎn)生了RNA世界的概念。除轉(zhuǎn)運RNA和核糖體RNA外，還包括核小RNA、核仁小RNA、核糖核酸酶P-RNA、端粒酶RNA、微RNA(microRNA，miRNA)和小干擾RNA(smallinterferingRNA，siRNA)等。依據(jù)長度，ncRNA分為短鏈ncRNA和長鏈ncRNA(lncRNA)。短鏈ncRNA一般指長度<200nt的ncRNA，如miRNA，siRNA，PiessengerRNA，mRNA)的穩(wěn)定和翻譯、蛋白質(zhì)的穩(wěn)定及轉(zhuǎn)運、染色體的形成及結(jié)構(gòu)穩(wěn)定等。　　1miRNA家族　　mi

3、RNA是內(nèi)源性的小非編碼RNA，約22個核苷酸，可與位于mRNA3-UTR的互補(bǔ)區(qū)結(jié)合，再與RNA誘導(dǎo)沉默復(fù)合體結(jié)合，調(diào)控靶基因的表達(dá)。miRNA家族對于生理病理的調(diào)控至關(guān)重要，可調(diào)控至少半數(shù)的轉(zhuǎn)錄組，并參與協(xié)調(diào)許多常規(guī)蛋白質(zhì)介導(dǎo)的反應(yīng)。隨著miRNA生物信息學(xué)及X絡(luò)數(shù)據(jù)庫的迅猛發(fā)展，其發(fā)現(xiàn)速度明顯提升。目前已經(jīng)公布了包括140個物種的15000個miRNA基因座，及17000個成熟的miRNA序列。許多miRNA都是組織特異性及發(fā)育階段特異性表達(dá)的。miRNA主要通過調(diào)控信使RNA的翻譯而發(fā)揮作用。一個miRNA可調(diào)控

4、多個信使RNA，而一個信使RNA上又可有多個miRNA的調(diào)控位點。一系列相關(guān)的miRNA可能在不同的水平影響一整套通路，從而形成復(fù)雜的miRNA-mRNA調(diào)控X絡(luò)。近年來，miRNA在藥理學(xué)和藥物開發(fā)等方面的研究主要集中在以下幾個方面。　　1.1生物標(biāo)志物　　許多miRNA的表達(dá)具有組織特異性及發(fā)育階段特異性。將miRNA表達(dá)特性與疾病的特異性亞型、不同的發(fā)展階段以及不同的惡化程度相關(guān)聯(lián)，使其成為極具潛力的診斷標(biāo)志物、治療靶位及預(yù)后標(biāo)志物。這在癌癥、心血管疾病和神經(jīng)退行性疾病等方面尤為重要。研究發(fā)現(xiàn)，在結(jié)直腸癌的不同發(fā)展

5、階段存在多種miRNA表達(dá)的特異性改變，如在腫瘤發(fā)生期miR-17，miR-143，miR-34，miR-101和miR-124表達(dá)降低;腫瘤生長和存活期miR-145，miR-34和miR-126表達(dá)降低，miR-21表達(dá)增加;血管生成期miR-126表達(dá)降低;腫瘤轉(zhuǎn)移期miR-200c，miR-141和miR-34表達(dá)降低，miR-21表達(dá)增加。以此形成了疾病發(fā)生發(fā)展的特異性miRNA表達(dá)譜，進(jìn)而根據(jù)特異的miRNA表達(dá)可以確定不同的疾病進(jìn)程。此外研究還發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸癌患者血清中miR-21的水平與復(fù)發(fā)和死亡有關(guān)，提示

6、miR-21不能成為臨床上很好的腫瘤預(yù)后標(biāo)志物。在1項慢性粒細(xì)胞白血病9號染色體9q34.1缺失患者對伊馬替尼抗性的臨床試驗中，15例(44.11%)患者表現(xiàn)出對伊馬替尼的抗性，而miR-199b在這些伊馬替尼抗性患者中表達(dá)明顯降低，提示其可能成為預(yù)后及藥物治療效果的重要標(biāo)志物。　　1.2作用靶標(biāo)　　miRNA主要通過對mRNA的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控發(fā)揮作用。研究表明，人類編碼基因中60%以上在其3-UTR區(qū)都存在miRNA調(diào)控位點。據(jù)此推測miRNA在生理和病理中的作用舉足輕重。已知miR-107直接靶向抑制β-淀粉蛋

7、白剪切酶(β-amyloidcleavageenzyme，BACE1)的表達(dá)，而miR-107在阿爾茨海默病(Alzheimerdisease，AD)早期表達(dá)下調(diào)，加速了AD的發(fā)生發(fā)展。提示miR-107一方面可以作為AD早期診斷的標(biāo)志物，另一方面可以作為藥物干預(yù)的靶標(biāo)，如在AD早期患者中選擇性過表達(dá)miR-107或其擬似物或可改善病情。miR-122在肝中表達(dá)，其與丙肝病毒的復(fù)制、穩(wěn)定性傳播、膽固醇調(diào)節(jié)和脂代謝均密切相關(guān)。Mira?virsen(SPC3649)為靶向miR-122的特異性抑制劑，該藥物目前已

8、進(jìn)入丙肝病毒治療的Ⅱ期臨床研究階段。除miRNA自身外，miRNA的目標(biāo)分子及參與其成熟的作用因子都已成為藥物基因組學(xué)中尋求的靶標(biāo)，以期實現(xiàn)疾病的個性化治療。此外，針對復(fù)雜的miRNA-mRNA調(diào)控X絡(luò)展開特異性的表達(dá)干預(yù)也可能產(chǎn)生多靶點效應(yīng)?！　?.3對藥物代謝酶、轉(zhuǎn)運蛋白和核受體等編碼基因的影響　　許多基因藥理學(xué)