第八章——表觀遺傳學(xué)與癌癥

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1、表觀遺傳學(xué)第八章表觀遺傳學(xué)與癌癥經(jīng)典遺傳學(xué)vs.表觀遺傳學(xué)1.經(jīng)典的遺傳學(xué)不能完全的解釋生物表型的多樣性同卵的雙胞胎：表型存在差異克隆的動(dòng)物：相同基因的表達(dá)不同2.1939年，C.H.Waddington提出表觀遺傳學(xué)的概念，“thecausalinteractionsbetweengenesandtheirproducts,whichbringthephenotypeintobeing”3.表觀遺傳學(xué)：不改變DNA序列的變化，產(chǎn)生可遺傳的基因表達(dá)的改變癌癥表觀遺傳學(xué)中的里程碑性事件正常細(xì)胞vs.癌癥DNA甲基化1.最常見的表觀遺傳標(biāo)記2.在人的

2、腫瘤中，發(fā)生整體性的低DNA甲基化3.許多腫瘤抑制因子發(fā)生過甲基化4.腫瘤中DNA甲基化抑制miRNA的表達(dá)5.染色質(zhì)網(wǎng)絡(luò)：組蛋白修飾，DNA甲基化，在癌癥中將被破壞6.研究DNA甲基化：亞硫酸鹽修飾(sodiumbisulfitemodification)+PCR技術(shù)7.表觀遺傳組學(xué)計(jì)劃(Epigenome)組蛋白的修飾染色質(zhì)網(wǎng)絡(luò)修飾依賴的蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用組蛋白不同的修飾能夠招募包含特定結(jié)構(gòu)域的蛋白質(zhì)組蛋白修飾之間的關(guān)系1.組蛋白H3K27的乙?；龠M(jìn)H3K17的甲基化；2.H3K9的甲基化與H3S10的磷酸化之間存在競(jìng)爭(zhēng)關(guān)系；…組蛋白修

3、飾的功能1.H3K4的甲基化招募NURF促使染色質(zhì)重塑，使得轉(zhuǎn)錄活化；2.H4K20的甲基化與H2A的磷酸化招募Crb2，負(fù)責(zé)G2/M的阻斷及DNA修復(fù)3.H3K4的甲基化招募乙酰轉(zhuǎn)移酶，進(jìn)一步乙?；疕4，使得染色質(zhì)構(gòu)象打開Epigenome1.對(duì)25種腦部腫瘤分析，灰色：刪除；黃色：插入；橙色：獲得并且被甲基化；紅色：刪除并且甲基化；淺藍(lán)：部分甲基化；深藍(lán)：雙等位基因甲基化正常細(xì)胞中的表觀遺傳特征1.在人中，DNA甲基化通常發(fā)生在-CG-序列上(CpG)；2.富含CpG的區(qū)域稱為CpG島，這些區(qū)域通常定位于基因的5’端非編碼、調(diào)控區(qū)域；3.Cp

4、G島通常不發(fā)生甲基化修飾，4.有些基因啟動(dòng)子的CpG島可以發(fā)生甲基化A.組織表達(dá)特異性基因的調(diào)控，MASPIN(血清蛋白酶抑制劑家族的成員)B.生殖系基因，MAGE，在幾乎所有的組織中沉默，而在惡性腫瘤中表達(dá)DNA甲基化模式：正常細(xì)胞vs.癌癥1.正常細(xì)胞中，人類CpG發(fā)生甲基化，但是啟動(dòng)子區(qū)域的CpG島不發(fā)生甲基化修飾DNA甲基化模式：正常細(xì)胞vs.癌癥DNA甲基化模式1.人類體細(xì)胞的16,000個(gè)啟動(dòng)子區(qū)域2.在體細(xì)胞中，CpG豐度低的啟動(dòng)子過甲基化，可能不影響其活性3.在體細(xì)胞中，CpG島的啟動(dòng)子通常不被甲基化，即使基因不表達(dá)4.在體細(xì)胞中

5、，生殖系特異性的基因多數(shù)被甲基化5.CpG島的啟動(dòng)子，失活并且不被甲基化的區(qū)域，H3K9的雙甲基化程度高——阻止DNA甲基化MASPIN1.maspin/SERPINB52.airway:氣管；mammary:乳腺；keratinocyte:角化細(xì)胞；prostate：前列腺M(fèi)ASPIN的甲基化MASPIN的組蛋白修飾1.MASPIN的乙酰化修飾，具有組織特異性正常細(xì)胞中的表觀遺傳特征1.基因組印記需要等位基因之一被過甲基化，以保證單等位表達(dá)2.X染色體失活3.基因組重復(fù)片段的過甲基化，阻止染色體的不穩(wěn)定性、遷移，以及由轉(zhuǎn)座子導(dǎo)致的基因破壞4.D

6、NMTs缺陷導(dǎo)致細(xì)胞不正常的DNA甲基化–染色體不穩(wěn)定性5.組蛋白修飾，調(diào)控基因的表達(dá)、DNA損傷修復(fù)等6.組蛋白密碼：A.組蛋白的乙酰化與轉(zhuǎn)錄激活相關(guān)B.H3K4甲基化與轉(zhuǎn)錄激活相關(guān)C.H3K9,H3K27和H4K20的甲基化與轉(zhuǎn)錄沉默相關(guān)DNA甲基化與組蛋白修飾組蛋白密碼A.修飾結(jié)合蛋白質(zhì)：組蛋白密碼的閱讀器B.組蛋白密碼的組合方式C.不同組蛋白的修飾組合起來發(fā)揮功能組蛋白密碼的擦除1.對(duì)于活化的基因，Ub將H3切斷，去除乙?；揎椀腘端，在HDAC的作用下，關(guān)閉基因2.對(duì)于沉默的基因，Ub直接降解組蛋白H3腫瘤中的DNA低甲基化1.在腫瘤細(xì)

7、胞中，整體的DNA的甲基化水平顯著降低2.去甲基化區(qū)域：重復(fù)片段；編碼區(qū)以及內(nèi)含子——產(chǎn)生可變剪切異構(gòu)體3.基因豐富低的區(qū)域發(fā)生顯著的去甲基化4.在腫瘤發(fā)育過程中，DNA甲基化程度的降低使得進(jìn)一步損傷加劇，促進(jìn)從良性擴(kuò)增到惡性擴(kuò)增的轉(zhuǎn)變甲基化模式的檢測(cè)方法1.Restrictionlandmarkgenomicscanning(RLGS):首先隨機(jī)打斷，NotI識(shí)別甲基化位點(diǎn)并特異性切斷，32P標(biāo)記末端，二維電泳分離，比較2.Amplificationofintermethylatedsites(AIMS):使用甲基化敏感的限制性酶處理DNA序列

8、，連接寡核苷酸特異性識(shí)別限制性酶處理后的末端，連接，PCR擴(kuò)增，跑膠測(cè)序3.Differentialmethylationhybridi