凝血酶促進(jìn)腫瘤血管生成機(jī)制研究進(jìn)展

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1、國土資源檔案管理與檔案資源利用隨著市場(chǎng)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，國土管理管生成0引言自從1878年Billroth在實(shí)驗(yàn)觀察的基礎(chǔ)上提出在腫瘤轉(zhuǎn)移和凝血機(jī)制之間存在某種聯(lián)系的假說以來，人介］對(duì)凝血系統(tǒng)和腫瘤的關(guān)系進(jìn)行了廣泛而深入的研究。臨床、實(shí)驗(yàn)室、組織病理學(xué)研究均證實(shí)，多數(shù)腫瘤患者均伴有不同程度的血凝激活現(xiàn)象而表現(xiàn)為所謂的“高凝狀態(tài)”或“低級(jí)別的DIC”。例如，血液腫瘤患者循環(huán)體系中高水平的纖維蛋白肽，它能導(dǎo)致血管外快速的凝血和纖維化，另外，許多類型的腫瘤細(xì)胞表達(dá)穿膜蛋白組織因子，當(dāng)這些因子暴露于血液中的VII子時(shí)，能激活X因子導(dǎo)致凝血酶的產(chǎn)生和纖維素形成，腫瘤細(xì)胞還通過與血小板、白細(xì)胞

2、、內(nèi)皮細(xì)胞的相互作用，直接或間接誘導(dǎo)促凝血活動(dòng)。近來，zacharsky等人也發(fā)現(xiàn)凝血酶存在于許多類型的腫瘤細(xì)胞，這些發(fā)現(xiàn)解釋了腫瘤患者的高凝現(xiàn)象，但并不能回答凝血酶與腫瘤發(fā)生、發(fā)展是否存在直接的關(guān)系。流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)發(fā)生血管栓塞的病人，其后6個(gè)月腫瘤發(fā)生率增加了3?6倍，一年后腫瘤發(fā)生率則增加了6?7倍，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證明凝血酶誘導(dǎo)的小鼠Bel6黑色素腫瘤細(xì)胞肺轉(zhuǎn)移的潛能明顯增加。有證據(jù)表明［1］，凝血酶促進(jìn)腫瘤生長轉(zhuǎn)移主要是因?yàn)槟赣写龠M(jìn)腫瘤血管生長的作用，這種促血管生成的作用在雞胚尿囊膜實(shí)驗(yàn)和體內(nèi)的matrigel系統(tǒng)中均得到了證實(shí)，并發(fā)現(xiàn)此效應(yīng)是通過特殊凝血酶受體PAR

3、1介導(dǎo)完成的，與纖維素的形成無關(guān)。凝血酶［2］及受體［3］在腫瘤的血管形成中發(fā)揮了重要的作用，而血管新生是腫瘤生長轉(zhuǎn)移的必要條件。凝血酶可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的生長、增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的致瘤性增加體外腫瘤細(xì)胞與腫瘤微環(huán)境中各種成分的黏附，加快細(xì)胞在體內(nèi)的轉(zhuǎn)移過程，誘導(dǎo)血管生長因子的合成和分泌，是一種潛在的促血管生長因子，與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展有密切的關(guān)系。現(xiàn)就凝血酶及受體促腫瘤血管生成作用及其相關(guān)機(jī)制作一綜述。1凝血酶誘導(dǎo)血管生成的分子機(jī)制絕大部分凝血酶效應(yīng)是通過激活的凝血酶受體PAR1介導(dǎo)的。PAR1是凝血酶的主要受體，不同于其他細(xì)胞膜受體，它不是以簡單的受體一配體復(fù)合物的形式激活

4、，而是受體作為配體溶解消化的產(chǎn)物。凝血酶以蛋白裂解的方式特異性裂解細(xì)胞外PARIN末端的Arg41和Ser42之間的殘基，使之暴露一個(gè)新的“被限制的配體”，后者與受體本身第2個(gè)袢的細(xì)胞外區(qū)結(jié)合而使其不可逆的激活，繼而轉(zhuǎn)錄其他細(xì)胞信號(hào)。凝血酶受體PAR1與腫瘤細(xì)胞的惡性表性密切相關(guān)，通過檢測(cè)乳腺癌細(xì)胞系和組織標(biāo)本，發(fā)現(xiàn)PAR1過表達(dá)和腫瘤轉(zhuǎn)移潛能有直接的關(guān)系，惡性程度高的腫瘤組織或細(xì)胞，PAR1表達(dá)非常高的水平，而正常或癌旁乳腺組織標(biāo)本并不能檢測(cè)到PAR1的表達(dá)。凝血酶受體結(jié)合的多種G蛋白決定了凝血酶的分子特性，涉及的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制包括磷酸酶C、A2,蛋白激酶C、促有絲分裂蛋白酶

5、、酪氨酸激酶、腺苷酸脫氨酶，通過這些機(jī)制發(fā)揮分子效應(yīng)［4］。2凝血酶與血管內(nèi)皮生長因子血管內(nèi)皮生長因子和它的兩個(gè)特異性受體在生理和病理狀態(tài)下的血管生成過程中均具有十分重要的作用。VEGF和受體KDR、fit1在幾乎所有人體腫瘤組織和腫瘤細(xì)胞中均有過表迖，而在正常成熟的血管組織表迗水平較低。VEGF與內(nèi)皮細(xì)胞上的相應(yīng)受體KDR、fit1結(jié)合引起內(nèi)皮細(xì)胞的分裂和分化，并形成管腔樣結(jié)構(gòu)，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生并調(diào)節(jié)纖溶酶原激活物抑制因子，增加血管通透性，在血管生成過程中發(fā)揮重要的作用。研究發(fā)現(xiàn)凝血酶能促進(jìn)臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)VEGF有絲分裂作用的敏感性，對(duì)內(nèi)皮增殖效應(yīng)有協(xié)同作用［2］。這種協(xié)

6、同作用是劑量依賴和受體介導(dǎo)的，并且具有特異性的，其作用能被凝血酶的特異性抑制劑水蛭素所抑制。同時(shí)，凝血酶能提高內(nèi)皮細(xì)胞VEGF受體KDR、fitImRNA的表達(dá)，凝血酶與內(nèi)皮細(xì)胞共培養(yǎng)12h后，受體KDR的功能蛋白相對(duì)于對(duì)照組增加了200%。，這種上調(diào)作用是在轉(zhuǎn)錄水平完成的，這與凝血酶在濃度范圍內(nèi)促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖的觀察結(jié)果相一致。結(jié)合凝血酶同時(shí)促使前列腺癌及神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞VEGF的分泌，提示凝血酶可能導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的相互作用，進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長和血管形成。3凝血酶與血管生成素另一個(gè)在血管生成過程中發(fā)揮重要作用的蛋白家族是血管生成素。血管生成素是一種堿基多肽，有A

7、ng1和Ang2兩種，分別通過激活或阻礙內(nèi)皮細(xì)胞特異性酪氨酸激酶受體Tie2/Tek調(diào)節(jié)血管形成。Ang1和受體Tie2結(jié)合，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞與血管壁細(xì)胞相互作用，使原始血管塑形、成熟，并維持和穩(wěn)定其成熟性。Ang2的功能與Ang1相拮抗，可阻止Ang1和受體Tie2結(jié)合，在VEGF缺乏時(shí)使血管失穩(wěn)定，而當(dāng)高水平VEGF存在時(shí)，這種去穩(wěn)定作用則有利于血管新生，同時(shí)缺氧和VEGF能夠上調(diào)Ang2的表迗。Ang2在腫瘤發(fā)生的轉(zhuǎn)移中的作用已被Yancopoulos和同事的研究工作所證明。凝血酶上調(diào)臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞中