凝血酶誘導上皮--間質(zhì)轉(zhuǎn)化促進上皮性卵巢癌的侵襲

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1、掣12Iltlll4llllll4／lllll。Ullll6llltll9／l／／118／llll土彥交通戈訾1w／／卜112／／118／／1。1／8／／／6I／9／1141／I博士學位DOCTORALDISSERTATION鬻論文題目凝血酶誘導上皮一間質(zhì)轉(zhuǎn)化促進上皮性卵巢癌的侵襲學科專業(yè)婦產(chǎn)科學作者姓名指導教師答辯日期鐘一村李衛(wèi)平教授2012年04月論文題目：凝血酶誘導上皮一間質(zhì)轉(zhuǎn)化促進上皮性羅口巢癌的侵襲學校代碼10248培養(yǎng)單位上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院學科專業(yè)婦產(chǎn)科學作者姓名鐘一村作者學號0097219162指導教師李衛(wèi)平教授指導小組成員狄文教授邱麗華副教授張殊副教授答辯日期201

2、2年4,EJ22日上海交通大學博士學位論文209級博士研究生學位論文凝血酶誘導上皮一間質(zhì)轉(zhuǎn)化促進上皮性卵巢癌的侵襲ThrombinPromotesInvasIonotepitheIaIovarIancancer●一●‘■●byinducingepitheIiaImesenchymaItransition培養(yǎng)單位上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院學科專業(yè)婦產(chǎn)科學研究方向婦科腫瘤申請學位醫(yī)學科學學位博士研究生鐘一村導師李衛(wèi)平教授答辯日期2012年4,922日關(guān)鍵詞：卵巢腫瘤，上皮一問質(zhì)轉(zhuǎn)化，凝血酶，水蛭素，侵襲，順鉑上海交通大學學位論文原創(chuàng)性聲明本人鄭重聲明：所呈交的學位論文，是本人在導師的指導下，獨

3、立進行研究工作所取得的成果。除文中已經(jīng)注明引用的內(nèi)容外，本論文不包含任何其他個人或集體已經(jīng)發(fā)表或撰寫過的作品成果。對本文的研究做出重要貢獻的個人和集體，均已在文中以明確方式標明。本人完全意識到本聲明的法律結(jié)果由本人承擔。學位論文作者虢絳礙日期：雄l口觚上海交通大學博士學位論文上海交通大學學位論文版權(quán)使用授權(quán)書本學位論文作者完全了解學校有關(guān)保留、使用學位論文的規(guī)定，同意學校保留并向國家有關(guān)部門或機構(gòu)送交論文的復印件和電子版，允許論文被查閱和借閱。本人授權(quán)上海交通大學可以將本學位論文的全部或部分內(nèi)容編入有關(guān)數(shù)據(jù)庫進行檢索，可以采用影印、縮印或掃描等復制手段保存和匯編本學位論文。保密口，在年解密后適

4、用本授權(quán)書。本學位論文屬于不保密9／(請在以上方框內(nèi)打“√")學位論文作者簽名：鉚一舸日期：矽f辭，明詬指導教師躲嚦孑日期：和7硨，口月萬日上海交通大學博士學位論文凝血酶誘導上皮一間質(zhì)轉(zhuǎn)化促進上皮性卵巢癌的侵襲摘要上皮性卵巢癌(epithelialovariancancer，EOC)發(fā)病率高，早期病情隱匿，雖然I臨床上已采取手術(shù)、放化療等一系列綜合性治療措施，但患者的死亡率仍極高，因而是嚴重威脅女性生命健康的生殖道惡性腫瘤。易擴散和轉(zhuǎn)移，易耐藥和復發(fā)是EOC難治的癥結(jié)所在。研究發(fā)現(xiàn)，EOC的上述疾病特征均與一種稱之為上皮．間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelialmesenchymaltransition

5、，EMT)的腫瘤細胞生物學行為密切相關(guān)。所謂EMT，即：上皮細胞失去原有的細胞極性，排列方式等表型特征，重新獲得間質(zhì)細胞的細胞骨架，表觀形態(tài)，進而轉(zhuǎn)變成更具有侵襲和轉(zhuǎn)移能力的間質(zhì)樣細胞的過程。EMT的誘導涉及廣泛而復雜的信號網(wǎng)絡(luò)和分子機制，因此，在深入研究和探討EMT的同時對其加以阻斷和干擾可能是治療EOC的一個新途徑。臨床研究顯示，EOC的病情進展與機體的凝血系統(tǒng)關(guān)系密切。一方面EOC患者的血小板被激活和多種凝血因子過度表達使機體處于高凝狀態(tài)，由此導致靜脈血栓栓塞或DIC的病例明顯增多。另一方面凝血功能紊亂對EOC的進展影響重大，如腹膜及盆腹腔臟器的廣泛種植和轉(zhuǎn)移是EOC的一個顯著性病理特征

6、，其中即不乏凝血系統(tǒng)的參與。凝血酶，即激活的凝血因子II，是內(nèi)外源性凝血級聯(lián)反應中的關(guān)鍵性蛋白上海交通大學博士學位論文酶。它與特異性受體．蛋白酶活化受體(proteinaseactivatedreceptors，PARs)相結(jié)合后對EOC的發(fā)展起了重要的作用。文獻報道，凝血酶既可以促進EOC腫瘤血管生成，也可以增加EOC細胞轉(zhuǎn)移。凝血酶對EOC細胞發(fā)揮的效應既可以是直接的，也可以是通過激活其他凝血因子如纖維蛋白原而間接的。其中凝血酶增強EOC細胞侵襲的機制可能是多方面的，如前期研究證實凝血酶可以刺激單核巨噬細胞分泌IL．8，后者可以明顯增強EOC細胞株SKOV3的體外侵襲力。然而凝血酶在這方面

7、的研究尚不完善，如前所述，EOC細胞在侵襲過程中大多發(fā)生EMT，凝血酶能否直接誘導EMT促進SKOV3侵襲尚無明確報道。因此，本課題通過體外細胞實驗從細胞標志物蛋白的表達，表觀形態(tài)的變化，信號蛋白基因轉(zhuǎn)錄的水平，細胞因子的分泌，細胞的侵襲力這幾方面研究凝血酶及其特異性受體阻滯劑水蛭素對SKOV3細胞的影響，以探討凝血酶誘導EMT促進EOC細胞侵襲的可能性，同時為EOC患者增加新的抗凝治療措施提供相