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1、密級：學校代碼：10075分類號：學號：20091186理學碩士學位論文新硫色滿酮衍生物的抗腫瘤作用研究學位申請人：黃鑫指導教師：劉玉欣教授學位類別：理學碩士學科專業(yè)：藥物分析學授予單位：河北大學答辯日期：二○一二年六月ClassifiedIndex:CODE:10075U.D.C:NO:20091186ADissertationfortheDegreeofM.ScienceRearchonAntitumoreffectofNovelSynthesizedThiochromanoneDerivativesinVitroCandidate:HuangXinSupervisor:Prof
2、.LiuYuxinAcademicDegreeAppliedfor:MasterofScienceSpecialty:PharmaceuticalAnalysisUniversity:HebeiUniversityDateofOralExamination:June，2012摘要摘要硫色滿酮類化合物具有廣泛的生物活性，如抗炎、抗嘔吐和抗變態(tài)反應、抗血小板聚集抗精神病等，然而其抗腫瘤活性鮮有報道；目前本實驗室已對多種硫色滿酮衍生物進行抗腫瘤活性測定，發(fā)現(xiàn)具有抗腫瘤作用，并且有兩個新硫色滿酮衍生物已經(jīng)發(fā)表；開發(fā)具有較強抗腫瘤活性的硫色滿酮衍生物，對腫瘤的治療具有實際的意義。本論文采用MT
3、T法對河北大學藥學院河北省藥物質(zhì)量分析控制重點實驗室合成的未見文獻報道的28種新型硫色滿酮衍生物的體外抗腫瘤活性進行了測定，篩選出高效的抗腫瘤化合物。接著我們從細胞凋亡的機理等方面分析，對其中的(順)-3-(氯代亞甲基)-5-甲基-硫色滿-4-酮(CMTK)誘導腫瘤凋亡的作用機制進行了初步探索。結(jié)果表明，16種化合物有抗癌活性，12種化合物對腫瘤細胞無抑制活性。其中5?1個化合物對11種腫瘤細胞IC50值在4.1-70.59μmol·L，對正常細胞IC50值44.78-89.77?1?1μmol·L；3個化合物對5種腫瘤細胞IC50值在5.93-20.62μmol·L，對正常細胞IC
4、50?1?1值42.93-44.86μmol·L；3個化合物對7種腫瘤細胞的IC50值在37.78-141.12μmol·L；?15個化合物對10種腫瘤細胞IC50值在13.32-73.8μmol·L；與同濃度的順鉑(CDDP)相比，其抗腫瘤活性優(yōu)于順鉑。我們選擇CMTK作為研究對象，對該藥物作用機制進行了初步研究。CMTK可明顯抑制MCF-7細胞增殖，與順鉑(cisplatin,CDDP)相比，其抗腫瘤活性更明顯；生長曲線進一步說明CMTK抑制細胞增殖，其抑制作用呈時間-劑量依賴性；流式細胞儀檢測分析顯示，加藥12，24h后可將細胞阻滯于G0/G1期(**P<0.05)；TUNEL
5、法和流式細胞儀分析CMTK可誘導凋亡的結(jié)果基本一致；與藥物作用后，caspase-8和caspase-9的活性增高，并呈濃度劑量依賴性；ELISA法檢測DR3蛋白量和TNF-α細胞因子的量無變化，TNFR1和caspase-3的蛋白量顯著增高，CMTK誘導腫瘤細胞凋亡的機制可能是：不僅可以通過死亡受體TNFR1介導凋亡途徑，激活caspase-8；還可以通過線粒體凋亡途徑，激活caspase-9；最終共同激活caspase-3凋亡通路。關(guān)鍵詞抗腫瘤活性硫色滿酮衍生物MTT法半數(shù)抑制濃度TNRF-1caspase凋亡IAbstractAbstractThiochromanoneswer
6、ereportedtohaveextensivebiologicalactivities.Suchusanti-inflammatoryactivity,antiemetimefficacy,anti-allergic,anti-plateletaggregativeactivity,antipsychoticeffection.However,fewreportedhavebeenfocusedonanti-tumoractivities.Inourgroup,avarietyofthiochromanonederivativeshavebeenstudiedforasseyoft
7、heanti-tumoractivities.Itisfoundthattheyalsohavetheeffectionofantitumor,andtwonewthiochromanonederivativeshaveallreadybeenpublished.Developingnewthiochromanonescompoundswithstrongerantitumoractivityisofgreatsignificanceforthetreat
