微小rna在高血糖代謝記憶中的作用及機制研究

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1、分類號學號學校代碼密級博士學位論文微小在高血糖“代謝記憶”中的作用及機制研究學位申請人：鐘雪玉學科專業(yè)：內科學（內分泌與代謝病指導教師：陳璐璐教授答辯日期：年月AdissertationsubmittedtoHuazhongUniversityofScienceandTechnologyfortheDegreeofDoctorofMedicineRoleofmicroRNAsinthePathogenesisofMetabolicMemoryD.Candidate:ZhongXueyuMajor:EndocrinologySupervisor:ChenLuluHuazhon

2、gUniversityofScience&TechnologyWuhan430074,P.R.ChinaMay,2015華中同濟7r^l_?2JJr.，一頓■‘‘■‘：：：：：麵：：；；：：：””邐■■濯”鵞■■職*爾電，■■■騙驪霸，，氣：■譫聽—：獨創(chuàng)性聲明本人鄭重聲明，本學位論文是本人在導師指導下進行的研究工作及取得的研宄成果的總結。盡我所知，除文中己經標明引用的內容外，本論文不包含任何其他個人或集體己經發(fā)表或撰寫過的研宂成果。對本文的研宂做出貢獻的個人和集體，均己在文中以明確方式標明。本人完全意識到本人將承擔本聲明引起的一切法律后果。學位論文作者簽名：日期年月日學位

3、論文版權使用授權書本學位論文作者完全了解學校有關保留、使用學位論文的規(guī)定，即：學校有權保留并向國家有關部門或機構送交論文的復印件和電子版，允許論文被査閱和借閱。本人授權華中科技大學可以將本學位論文的全部或部分內容編入有關數據庫進行檢索，可以采用影印、縮印或掃描等復制手段保存和匯編本學位論文。保密口，在年解密后適用本授權書。本論文屬于不保密請在以上方框內打“”學位論文作者簽名指導教師簽名：日期：月?日曰期：年月廣口日目錄英文縮略詞第一部分高血糖“代謝記憶”模型的建立弓丨胃材料及方法雜參考文獻第二部分高血糖“代謝記憶”中微小及其靶基因的表達變化摘要弓胃材料及方法雜碰參考文獻第三

4、部分微小在高血糖“代謝記憶”中的作用機制研究摘要華中科技大學博士學位論文弓材料及方法親艦參考文獻全文總結綜述附錄（攻讀學位期間發(fā)表論文）■華中科技大學博士學位論文徼小在髙血糖“代謝記憶”中的作用及機制研究前言隨著經濟的快速發(fā)展，人們的體育鍛煉及飲食結構發(fā)生巨大變化，糖尿病等代謝性疾病及其相關慢性并發(fā)癥的發(fā)病率也呈快速增長趨勢。預計到年全世界成年糖尿病患者將達到億’，不斷增長的糖尿病患病率及死亡率已成為了巨大的社會健康問題【。年的全國調查顯示中國成人糖尿病患病率已由年的急速增至，而糖尿病前期的患病率可能高達【】。高血糖狀態(tài)可導致氧化應激、蛋白激酶激活、多元醇旁路激活、氨基己糖

5、通路激活，晚期糖基化終末產物的堆積以及脂質異常口，進而導致糖尿病微血管并發(fā)癥及大血管并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展，。大血管并發(fā)癥包括冠心病、腦卒中及外周動脈粥樣硬化等，微血管并發(fā)癥則包括糖尿病視網膜病變、糖尿病腎病和糖尿病神經病變等。糖尿病血管并發(fā)癥是患者致死致殘的最主要原因，如何對其進行有效的防治是長期以來的醫(yī)療難題。年至年的糖尿病控制與并發(fā)癥試驗（顯示與接受傳統(tǒng)治療的型糖尿病患者相比，接受強化胰島素治療的患者糖尿病慢性微血管并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展均明顯減慢，】。在緊接著進行的糖尿病并發(fā)癥與干預流行病學試驗（中，對研究中的患者繼續(xù)隨訪發(fā)現(xiàn)，與在研究中使用傳統(tǒng)治療并在研究中改用強化治療且糖化

6、血紅蛋白（長期達標的患者相比，在研究中一開始就接受強化治療并在試驗中延續(xù)強化治療的患者微血管與心血管并發(fā)癥發(fā)病率都更低，年的英國糖尿病前瞻性研究（的結果提示嚴格的血糖控制在型糖尿病人群中也能減少微血管及心血管并發(fā)癥的發(fā)生【，。上述幾項臨床研究均顯示早期良好的血糖控制的確可延遲糖尿病血管并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展。與之相對應的是，如果長期處于高血糖狀態(tài)下，即使之后血糖水平降至正常，仍易發(fā)生糖尿病血管并發(fā)癥，也就是高血糖“代謝記憶”，’】。目前在我國僅有的糖尿病患者接受治療，且大華中科技大學博士學位論文部分患者尚不能做到早期的強化治療，早已錯過了糾正高血糖“代謝記憶”的時機。如何逆轉該記

7、憶效應，使得早期未能良好控制血糖的糖尿病患者后期血管并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展延緩，值得我們進行深入的研究。遺傳因素既往被認為是糖尿病分型及其相關慢性并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展的決定性因素，然而僅僅是遺傳因素并不能完全解釋糖尿病及其相關并發(fā)癥的發(fā)展因此表觀遺傳學的改變便被引入了糖尿病及其并發(fā)癥的研究當中【’表觀遺傳學（是研究遺傳和環(huán)境共同致病機制的有效手段，成為解釋獲得性遺傳的新趨勢。表觀遺傳是指細胞把遺傳信息傳遞給子代的過程，具有可遺傳、無序列的變化以及引起基因活性或功能改變的特征】。包括組蛋白修飾、甲基化及微小在內的表觀遺傳學改變在