微小rna在高血糖代謝記憶中的作用及機(jī)制研究

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1、分類號學(xué)號學(xué)校代碼密級博士學(xué)位論文微小在高血糖“代謝記憶”中的作用及機(jī)制研究學(xué)位申請人：鐘雪玉學(xué)科專業(yè)：內(nèi)科學(xué)（內(nèi)分泌與代謝病指導(dǎo)教師：陳璐璐教授答辯日期：年月AdissertationsubmittedtoHuazhongUniversityofScienceandTechnologyfortheDegreeofDoctorofMedicineRoleofmicroRNAsinthePathogenesisofMetabolicMemoryD.Candidate:ZhongXueyuMajor:EndocrinologySupervisor:ChenLuluHuazhon

2、gUniversityofScience&TechnologyWuhan430074,P.R.ChinaMay,2015華中同濟(jì)7r^l_?2JJr.，一頓■‘‘■‘：：：：：麵：：；；：：：””邐■■濯”鵞■■職*爾電，■■■騙驪霸，，氣：■譫聽—：獨(dú)創(chuàng)性聲明本人鄭重聲明，本學(xué)位論文是本人在導(dǎo)師指導(dǎo)下進(jìn)行的研究工作及取得的研宄成果的總結(jié)。盡我所知，除文中己經(jīng)標(biāo)明引用的內(nèi)容外，本論文不包含任何其他個(gè)人或集體己經(jīng)發(fā)表或撰寫過的研宂成果。對本文的研宂做出貢獻(xiàn)的個(gè)人和集體，均己在文中以明確方式標(biāo)明。本人完全意識到本人將承擔(dān)本聲明引起的一切法律后果。學(xué)位論文作者簽名：日期年月日學(xué)位

3、論文版權(quán)使用授權(quán)書本學(xué)位論文作者完全了解學(xué)校有關(guān)保留、使用學(xué)位論文的規(guī)定，即：學(xué)校有權(quán)保留并向國家有關(guān)部門或機(jī)構(gòu)送交論文的復(fù)印件和電子版，允許論文被査閱和借閱。本人授權(quán)華中科技大學(xué)可以將本學(xué)位論文的全部或部分內(nèi)容編入有關(guān)數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索，可以采用影印、縮印或掃描等復(fù)制手段保存和匯編本學(xué)位論文。保密口，在年解密后適用本授權(quán)書。本論文屬于不保密請?jiān)谝陨戏娇騼?nèi)打“”學(xué)位論文作者簽名指導(dǎo)教師簽名：日期：月?日曰期：年月廣口日目錄英文縮略詞第一部分高血糖“代謝記憶”模型的建立弓丨胃材料及方法雜參考文獻(xiàn)第二部分高血糖“代謝記憶”中微小及其靶基因的表達(dá)變化摘要弓胃材料及方法雜碰參考文獻(xiàn)第三

4、部分微小在高血糖“代謝記憶”中的作用機(jī)制研究摘要華中科技大學(xué)博士學(xué)位論文弓材料及方法親艦參考文獻(xiàn)全文總結(jié)綜述附錄（攻讀學(xué)位期間發(fā)表論文）■華中科技大學(xué)博士學(xué)位論文徼小在髙血糖“代謝記憶”中的作用及機(jī)制研究前言隨著經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展，人們的體育鍛煉及飲食結(jié)構(gòu)發(fā)生巨大變化，糖尿病等代謝性疾病及其相關(guān)慢性并發(fā)癥的發(fā)病率也呈快速增長趨勢。預(yù)計(jì)到年全世界成年糖尿病患者將達(dá)到億’，不斷增長的糖尿病患病率及死亡率已成為了巨大的社會健康問題【。年的全國調(diào)查顯示中國成人糖尿病患病率已由年的急速增至，而糖尿病前期的患病率可能高達(dá)【】。高血糖狀態(tài)可導(dǎo)致氧化應(yīng)激、蛋白激酶激活、多元醇旁路激活、氨基己糖

5、通路激活，晚期糖基化終末產(chǎn)物的堆積以及脂質(zhì)異?？冢M(jìn)而導(dǎo)致糖尿病微血管并發(fā)癥及大血管并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展，。大血管并發(fā)癥包括冠心病、腦卒中及外周動脈粥樣硬化等，微血管并發(fā)癥則包括糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病腎病和糖尿病神經(jīng)病變等。糖尿病血管并發(fā)癥是患者致死致殘的最主要原因，如何對其進(jìn)行有效的防治是長期以來的醫(yī)療難題。年至年的糖尿病控制與并發(fā)癥試驗(yàn)（顯示與接受傳統(tǒng)治療的型糖尿病患者相比，接受強(qiáng)化胰島素治療的患者糖尿病慢性微血管并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展均明顯減慢，】。在緊接著進(jìn)行的糖尿病并發(fā)癥與干預(yù)流行病學(xué)試驗(yàn)（中，對研究中的患者繼續(xù)隨訪發(fā)現(xiàn)，與在研究中使用傳統(tǒng)治療并在研究中改用強(qiáng)化治療且糖化

6、血紅蛋白（長期達(dá)標(biāo)的患者相比，在研究中一開始就接受強(qiáng)化治療并在試驗(yàn)中延續(xù)強(qiáng)化治療的患者微血管與心血管并發(fā)癥發(fā)病率都更低，年的英國糖尿病前瞻性研究（的結(jié)果提示嚴(yán)格的血糖控制在型糖尿病人群中也能減少微血管及心血管并發(fā)癥的發(fā)生【，。上述幾項(xiàng)臨床研究均顯示早期良好的血糖控制的確可延遲糖尿病血管并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展。與之相對應(yīng)的是，如果長期處于高血糖狀態(tài)下，即使之后血糖水平降至正常，仍易發(fā)生糖尿病血管并發(fā)癥，也就是高血糖“代謝記憶”，’】。目前在我國僅有的糖尿病患者接受治療，且大華中科技大學(xué)博士學(xué)位論文部分患者尚不能做到早期的強(qiáng)化治療，早已錯(cuò)過了糾正高血糖“代謝記憶”的時(shí)機(jī)。如何逆轉(zhuǎn)該記

7、憶效應(yīng)，使得早期未能良好控制血糖的糖尿病患者后期血管并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展延緩，值得我們進(jìn)行深入的研究。遺傳因素既往被認(rèn)為是糖尿病分型及其相關(guān)慢性并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展的決定性因素，然而僅僅是遺傳因素并不能完全解釋糖尿病及其相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)展因此表觀遺傳學(xué)的改變便被引入了糖尿病及其并發(fā)癥的研究當(dāng)中【’表觀遺傳學(xué)（是研究遺傳和環(huán)境共同致病機(jī)制的有效手段，成為解釋獲得性遺傳的新趨勢。表觀遺傳是指細(xì)胞把遺傳信息傳遞給子代的過程，具有可遺傳、無序列的變化以及引起基因活性或功能改變的特征】。包括組蛋白修飾、甲基化及微小在內(nèi)的表觀遺傳學(xué)改變在