以EGFR為靶點(diǎn)的腫瘤分子靶向藥物研究進(jìn)展-楊雅瓊 重點(diǎn)

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1、DOI：10.13523/j.cb.20120516中國生物工程雜志ChinaBiotechnology，2012，32(5):91-96殏檪檪檪檪檪檪檪檪殏檪檪綜述檪檪殏檪檪檪檪檪檪檪檪殏*以EGFR為靶點(diǎn)的腫瘤分子靶向藥物研究進(jìn)展＊＊楊雅瓊李宗海(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院上海市腫瘤研究所癌基因及相關(guān)基因國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室上海200032)摘要隨著分子生物學(xué)研究的進(jìn)展，分子靶向治療已成為除手術(shù)、放療、化療之外的第4種治療方法，越來越多的用于臨床治療惡性腫瘤。分子靶向藥物進(jìn)入體內(nèi)能夠特異地選擇致癌位點(diǎn)，殺傷腫瘤細(xì)胞，而不會波及周

2、圍正常的組織細(xì)胞，因此分子靶向治療又被稱為“生物導(dǎo)彈”。與傳統(tǒng)化療藥物相比，分子靶向藥物具有特異性強(qiáng)、療效明顯、副作用少等優(yōu)點(diǎn)。按照分子靶向藥物的性質(zhì)主要?dú)w為兩大類:一類是單克隆抗體，如西妥昔單抗等;另一類是單靶點(diǎn)或多靶點(diǎn)的小分子抑制劑，如吉非替尼等。表皮生長因子受體(EGFR)對腫瘤的生長、發(fā)展以及腫瘤干細(xì)胞的維持都有著非常重要的作用，并且在多種實(shí)體瘤中存在過表達(dá)或異常表達(dá)，因此在腫瘤治療中，EGFR成為一個非常重要的用藥靶點(diǎn)?，F(xiàn)主要對目前國內(nèi)已上市的針對EGFR的分子靶向藥物最新的臨床研究進(jìn)展作一簡要綜述。關(guān)鍵詞分子靶向藥物E

3、GFR單克隆抗體TKI中圖分類號R73-36腫瘤的靶向治療是以腫瘤原癌基因產(chǎn)物或其信號藥物的靶點(diǎn)都涉及EGFR、VEGF或VEGFR，因此，本文傳導(dǎo)通路為治療靶點(diǎn)從而達(dá)到抑制腫瘤生長的目的。就臨床上已上市的針對EGFR的腫瘤靶向藥物作一近年來，許多腫瘤分子靶向藥物不斷上市并在臨床實(shí)綜述。踐中取得顯著療效，為廣大腫瘤患者帶來了福音。由EGFR是酪氨酸激酶Ⅰ型受體亞家族的一個成員，于腫瘤分子靶向藥物只針對腫瘤細(xì)胞發(fā)揮作用，降低該家族的其他成員包括HER2/neu、HER3和HER4。了對正常細(xì)胞的殺傷，因此全身毒副反應(yīng)較低，尤其適它們

4、的受體均由三部分組成:胞外的配體結(jié)合區(qū)、由單用于放療、化療治療效果不理想，以及失去手術(shù)機(jī)會的鏈構(gòu)成的跨膜區(qū)以及胞內(nèi)的酪氨酸激酶區(qū)。EGFR是患者。其針對的靶點(diǎn)主要有表皮生長因子受體許多正常上皮組織(如皮膚和毛囊)的組成性表達(dá)成(EGFR)、人表皮生長因子-2(HER-2)、BCR-ABL酪氨分，在很多人類腫瘤中發(fā)現(xiàn)有EGFR的過量表達(dá)。活酸激酶、血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR)、CD20和胰化的EGFR主要與以下信號傳導(dǎo)通路有關(guān):絲裂原活島素生長因子受體(IGFR)等。在目前已經(jīng)上市的非造化蛋白激酶/細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(MAPK

5、/ERK)途徑，血系統(tǒng)的腫瘤靶向藥物中，除以HER-2為靶點(diǎn)的曲妥啟動DNA復(fù)制，引起細(xì)胞增殖與分化，并介導(dǎo)CLE調(diào)珠單抗(trastuzumab、herceptin)、以BCR-ABL為靶點(diǎn)的節(jié)細(xì)胞周期;PI3K-Akt途徑，抑制細(xì)胞凋亡;活化下游伊馬替尼(imatinib、glivec)和2011年剛獲批準(zhǔn)上市的VEGF，促進(jìn)微血管網(wǎng)生成;上皮生長因子受體-信號轉(zhuǎn)以細(xì)胞毒性T細(xì)胞抗原-4(CTLA-4)為靶點(diǎn)的伊匹單抗導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3(EGFR-STAT3)途徑，使STAT3在(ipilimumab、yervoy)外，幾乎所

6、有已經(jīng)批準(zhǔn)的分子靶向許多腫瘤中活化，調(diào)節(jié)多種基因的活性，從而參與腫瘤［1］的發(fā)生、發(fā)展和細(xì)胞凋亡。EGFR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑在腫收稿日期:2012-01-10修回日期:2012-02-13*上海市科委生物醫(yī)藥重點(diǎn)科技攻關(guān)資助項(xiàng)目(10431903700)瘤細(xì)胞的增殖、損傷修復(fù)、侵襲及新生血管形成等方面＊＊通訊作者，電子信箱:zonghaili@shsmu．edu．cn起重要作用，近年來靶向EGFR藥物已成為腫瘤治療92中國生物工程雜志ChinaBiotechnologyVol．32No．52012的熱點(diǎn)。害，從而取得高效低毒的治療模式，

7、已成為腫瘤靶向治針對EGFR的腫瘤分子靶向藥物，按其性質(zhì)主要療中需首要解決的問題。下面分別就這兩類針對分為兩大類:一類是單克隆抗體(表1)，目前在我國已EGFR的腫瘤靶向藥物的最新研究進(jìn)展作一介紹。上市的有西妥昔單抗(cetuximab、erbitux)、帕尼單抗1單克隆抗體(panitumumab、vectibix)、尼妥珠單抗(nimotuzumab、泰欣生)等;另一類是小分子抑制劑(表2)，已上市的有1．1西妥昔單抗吉非替尼(gefitinib、iressa)、厄洛替尼(erlotinib、tarceva)西妥昔單抗是以EG

8、FR為靶點(diǎn)的人鼠嵌合型單克和拉帕非尼(lapatinib、tykerb)等。小分子抑制劑的作隆抗體，目前已被FDA批準(zhǔn)用于治療有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的結(jié)用機(jī)制同單克隆抗體不同，主要通過競爭性結(jié)合EGFR直腸癌和頭頸癌患者。胞內(nèi)段酪氨酸激酶的磷酸化位點(diǎn)，阻斷其與