創(chuàng)傷后胰島素抵抗

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1、創(chuàng)傷后胰島素抵抗與血糖控制治療概述將創(chuàng)傷和手術(shù)后出現(xiàn)高血糖視為預(yù)后不良預(yù)警指標(biāo),在危重病治療中日益受到認(rèn)同。Dunham等〔1〕回顧3611例住院超過3d的鈍性創(chuàng)傷患者,高血糖被列為5項(xiàng)死亡危險(xiǎn)因素之一。Krinsley〔2〕根據(jù)急性生理學(xué)與慢性健康狀況評(píng)分系統(tǒng)Ⅱ(APACHEⅡ)評(píng)分將1826例重癥監(jiān)護(hù)室(ICU)患者分為3組(0～14分,15～24分,≥25分),發(fā)現(xiàn)每組中高血糖都與病死率相關(guān)。源自腦外傷和心臟術(shù)后患者的幾項(xiàng)大樣本臨床研究為證明外科高血糖對(duì)預(yù)后的不良影響提供了更多循證醫(yī)學(xué)支持,并為針對(duì)創(chuàng)傷后的高血

2、糖實(shí)施干預(yù)提供了理論依據(jù)〔3,4〕。1　創(chuàng)傷后胰島素抵抗機(jī)體遭遇創(chuàng)傷后,神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)迅速激活而進(jìn)入高分解代謝狀態(tài),提供底物以滿足組織修復(fù)和炎癥細(xì)胞代謝使用為初衷。此時(shí),由于糖原分解和糖異生作用的加強(qiáng)而出現(xiàn)應(yīng)激性高糖血癥,即使是非糖尿病患者,血糖也常常超過10.0mmol/L。近年來研究發(fā)現(xiàn),除葡萄糖產(chǎn)量增加外,胰島素抵抗也是發(fā)生創(chuàng)傷后高血糖的重要原因〔5〕。1　創(chuàng)傷后胰島素抵抗胰島素抵抗發(fā)生后,組織對(duì)體內(nèi)胰島素缺乏反應(yīng)或敏感度下降,而胰島素分泌量并不減少,甚至增加。臨床通過血糖胰島素鉗夾技術(shù)和檢測(cè)血糖/胰島素比值可判

3、斷其存在。胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)在創(chuàng)傷、燒傷、手術(shù)和嚴(yán)重感染后均可發(fā)生,可能與應(yīng)激激素和炎癥介質(zhì)的作用有關(guān)〔6〕,主要體現(xiàn)在骨骼肌細(xì)胞,稱為外周胰島素抵抗。1　創(chuàng)傷后胰島素抵抗以往將胰島素抵抗定位在胰島素受體(IRS)水平,但一項(xiàng)對(duì)骨骼肌細(xì)胞表面受體和胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)信號(hào)通路的研究發(fā)現(xiàn),創(chuàng)傷后IRS磷酸化水平并無下降,與IRS相結(jié)合的胞內(nèi)三磷酸肌醇(IP3)活性反而增強(qiáng)〔7〕,認(rèn)為胰島素抵抗產(chǎn)生于受體后水平,與傳統(tǒng)認(rèn)識(shí)有悖。Krook等〔8〕觀察到位于磷脂酰肌醇激酶(PI-3K)下游的絲氨酸/蘇氨酸激酶Akt胰島素依賴活性在創(chuàng)傷后下降

4、影響了肌肉組織葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn),而高血糖能部分恢復(fù)Akt活性。作為葡萄糖細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)信號(hào)通路的一部分,Akt失活可能是導(dǎo)致外周胰島素抵抗的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制。1　創(chuàng)傷后胰島素抵抗Rui等〔9〕就腫瘤壞死因子-α(TNF-α)對(duì)IRS的作用進(jìn)行了體外試驗(yàn),發(fā)現(xiàn)TNF-α可促使IRS-1絲氨酸位點(diǎn)(Ser307)磷酸化,并通過反饋拮抗該通路對(duì)胰島素的活性依賴,但是否與體內(nèi)炎癥反應(yīng)發(fā)生后的變化一致有待證實(shí)。骨骼肌細(xì)胞與脂肪細(xì)胞攝取葡萄糖分子通過胰島素調(diào)節(jié)的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體4(GLUT4)自細(xì)胞內(nèi)膜向外膜移位來實(shí)現(xiàn)〔10〕。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)與臨床研究發(fā)

5、現(xiàn),創(chuàng)傷后GLUT4數(shù)量減少與移位障礙,并認(rèn)為是產(chǎn)生外周胰島素抵抗的主要原因。GLUT4亦位于PI-3K作用的下游靶位,以GLUT4失活解釋外周胰島素抵抗進(jìn)一步支持抵抗是發(fā)生于受體后水平。1　創(chuàng)傷后胰島素抵抗胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(IGF-1)與該因子結(jié)合蛋白(IGFBP-1)水平在創(chuàng)傷后改變被認(rèn)為對(duì)胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)的呈現(xiàn)發(fā)揮了作用。IGFBP-1拮抗IGF-1胰島素代謝樣活性,與糖尿病患者的胰島素抵抗發(fā)生有關(guān)。臨床中觀察到,在燒傷、手術(shù)后及危重病患者體內(nèi)IGF-1含量顯著下降和IGFBP-1水平上升〔11〕。IGF-1與

6、IRS結(jié)合形式類同于胰島素,IGF–1/IGFBP-1失衡在IRS前發(fā)生屬于受體前胰島素抵抗。1　創(chuàng)傷后胰島素抵抗IGF受生長(zhǎng)激素-胰島素樣生長(zhǎng)因子軸(GH-IGF-1)調(diào)控,而IGFBP-1是在肝臟內(nèi)合成的,受血漿胰島素濃度影響。創(chuàng)傷后體內(nèi)應(yīng)激激素與胰島素含量變化是IGF-1/IGFBP-1改變的根本原因。新近發(fā)現(xiàn),肝臟組織在創(chuàng)傷后同樣存在對(duì)胰島素低反應(yīng)狀態(tài),即細(xì)胞表面IRS和胞內(nèi)IP3通路活性下降〔12,13〕。1　創(chuàng)傷后胰島素抵抗創(chuàng)傷、感染與手術(shù)后患者脂肪分解代謝增強(qiáng),循環(huán)血中游離脂肪酸增多。過高游離脂肪酸可干擾

7、糖-脂循環(huán),通過受體競(jìng)爭(zhēng)對(duì)抗外周葡萄糖利用并增加內(nèi)生糖產(chǎn)量,直接造成胰島素對(duì)糖代謝失敏和血糖上升,這在禁食和能量支持不足時(shí)更為顯著,也是創(chuàng)傷后出現(xiàn)胰島素抵抗的重要原因〔14〕。1　創(chuàng)傷后胰島素抵抗綜上所述,雖然創(chuàng)傷后胰島素抵抗已歸因于機(jī)體的應(yīng)激與炎癥反應(yīng),但抵抗發(fā)生的具體部位、途徑與分子機(jī)制并未弄清。此外,胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)在急危重癥中特別是在休克和嚴(yán)重感染發(fā)生后廣泛存在,與單純由創(chuàng)傷應(yīng)激誘發(fā)的胰島素抵抗在出現(xiàn)時(shí)間、程度和抵抗部位與機(jī)制上有無區(qū)別亦值得進(jìn)一步探討。2　應(yīng)激性高血糖的控制應(yīng)激性高血糖與危重患者預(yù)后不良直接關(guān)聯(lián)

8、〔1-4〕。高血糖的發(fā)生提示機(jī)體處于代謝紊亂狀態(tài),其持續(xù)存在則增加了感染的風(fēng)險(xiǎn)。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),接受葡萄糖注射的大鼠肉芽組織生長(zhǎng)不良,阻礙創(chuàng)傷愈合〔15〕。有人研究腦缺血后大鼠的神經(jīng)系統(tǒng)功能,認(rèn)為給予葡萄糖后中樞損傷加劇〔16〕。臨床中觀察到,高血糖通過增加細(xì)胞內(nèi)乳酸濃度以及氫離子的直接損害等途徑導(dǎo)致缺血后中樞內(nèi)環(huán)境失衡惡化和恢復(fù)延遲〔