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1、附件5-4兒童ALK陽性間變性大細胞淋巴瘤診療規(guī)范（2019年版）一、概述間變性大細胞淋巴瘤（anaplasticlargecelllymphoma，ALCL）是T細胞來源的惡性淋巴瘤，腫瘤細胞具有豐富的、多形性的胞漿和馬蹄形的細胞核，表達CD30抗原。本病很大一部分患者與t（2;5）（p23，q35）相關，易位導致的ALK基因異常表達與腫瘤的發(fā)生、生物學特性以及患者的預后有明確的相關性。因此2008年的WHO分類，進一步根據是否存在ALK基因的異常表達，將ALCL分為兩個不同的疾?。篈LK+ALCL和ALK–ALCL。ALCL占成人非霍奇金淋巴瘤的1%～2%，兒童淋巴瘤的
2、10%～15%，并以男性占多數（男：女=1.5：1）。在兒童和青少年患者中超過90%的患者為ALK+ALCL，而成人患者中僅40%～50%為ALK+ALCL。二、適用范圍經病理、免疫組化、基因檢測確診為ALK陽性系統性間變性大細胞淋巴瘤的患者。不包括ALK陰性的間變性大細胞淋巴瘤和皮膚型間變性大細胞淋巴瘤。三、診斷（一）臨床表現-1-常有發(fā)熱等B組癥狀，侵犯淋巴結，極易發(fā)生淋巴結外侵犯，使臨床表現多種多樣。1.一般癥狀：患者經常伴隨B組癥狀，特別是高熱。大部分患者（70%）在確診時已達Ⅲ～Ⅳ期。2.淋巴結侵犯：巴結腫大約在90%的患者中出現，外周淋巴結最常受累，其次是腹膜后
3、淋巴結和縱隔腫物，淋巴結播散的方式既可為連續(xù)的，也可不連續(xù)，侵犯的淋巴結可為無痛性腫大，也可伴有紅腫熱痛。3.結外侵犯：ALK+ALCL患者較其他亞型的NHL患者更多（60％患者）更早地出現包括皮膚、骨、軟組織、肺在內的結外侵犯。結外侵犯的臨床表現多種多樣。（1）軟組織和皮膚：是最常出現的結外受累部位，可為多個或單個瘤灶，表現為皮下結節(jié)、大的潰瘍、多發(fā)或彌漫的丘疹樣紅黃色皮損等。（2）骨：骨侵犯也很常見，從小的溶骨性損害到骨瘤樣的大瘤灶均可見。（3）肺：肺部病變可為結節(jié)樣或浸潤樣，其中約20%的患者伴有惡性滲出。（4）骨髓：骨髓侵犯的患者不足15%，骨髓活檢比骨髓穿刺陽性率
4、更高。用PCR的方法檢測NPM-ALK可以在50%患者的骨髓中檢測到腫瘤的微小播散。（5）中樞神經系統：患者在診斷時很少出現中樞神經系統（CNS）侵犯，多見于晚期患者。CNS疾病可以表現為腦膜-2-侵犯（通過在腦脊液中找到ALCL細胞確診）和（或）出現顱內腫物。（6）其它部位：睪丸受累在ALCL極為罕見，胰腺，腎臟，肝臟，腸道的侵犯也較少見。4.高細胞因子血癥：本病比其他類型的淋巴瘤更易出現高細胞因子血癥（hypercytokinemia），甚至引發(fā)炎性因子風暴和噬血細胞綜合征（hemophagocyticsyndrome，HPS）。（二）實驗室檢查1.病理（1）病理特點和
5、分型：本病為腫瘤細胞強表達CD30，在竇內生長的大細胞腫瘤。這些腫瘤細胞大且具有多形性，通常有豐富的胞漿，有偏心的、馬蹄型或腎型細胞核，核旁經?？梢娛人嵝詤^(qū)域，這些腫瘤細胞被稱為標志性細胞（hallmarkcells），出現于所有ALCL的形態(tài)學亞型中。盡管典型的標志性細胞為大細胞，但也可見到形態(tài)相似的小細胞。ALK+ALCL具有廣泛的形態(tài)譜，各亞型均伴有程度不同的炎性背景。2008年WHO分類中描述了五個主要的形態(tài)學亞型：①普通型（commonpattern）：約占60%。由前述具有標志性細胞特點的多形性大腫瘤細胞為主組成。當淋巴結結構沒有完全破壞時，腫瘤特征性地在竇內生
6、長，也可侵犯付皮質區(qū)。類似癌樣的粘附樣生長方式很像轉移瘤。②淋巴組織細胞型（lymphohistiocyticpattern，LH）-ALCL：約占10%。其特點是腫瘤細胞經常比普通型的小，叢-3-集于血管周圍。腫瘤細胞中混有大量反應性的組織細胞，特點為有細顆粒的嗜酸性胞漿，和小、圓、形態(tài)一致的細胞核。伴有數量不等的漿細胞。組織細胞可以遮蓋腫瘤細胞，還可見到組織細胞吞噬紅細胞的現象，故易誤診為反應性組織細胞病。診斷的關鍵是免疫組化染色使用CD30和ALK抗體，可以凸顯散在于組織細胞中的、易集中于血管周圍的腫瘤細胞。③小細胞型（smallcellpattern，SC）-ALC
7、L：約占5%～10%。小到中等大小的腫瘤細胞占絕大多數，有不規(guī)則的細胞核和豐富的胞漿。標志性腫瘤細胞散在其中很難檢測到。但血管周圍分布的標志性細胞有助于診斷。小的腫瘤細胞CD30染色可僅為弱陽性，ALK染色常僅限于腫瘤細胞的細胞核陽性。這組病人易與外周T細胞淋巴瘤（非特指）混淆。④霍奇金樣型（Hodgkin-likepattern，HL）-ALCL：約占3%。其形態(tài)特點很象結節(jié)硬化型經典霍奇金淋巴瘤。CD15的表達非常罕見，但有PAX5異常表達時對HL-ALCL的診斷是個挑戰(zhàn)。⑤混合型（compositepatte
