生物電子等排體

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1、生物電子等排原理在藥學(xué)設(shè)計(jì)中的應(yīng)用敬娟（西南交通大學(xué)生命科學(xué)與工程學(xué)院，四川成都610031）摘要：生物電子等排原理在藥物設(shè)計(jì)和結(jié)構(gòu)修飾中起著重要作用。本文介紹了生物電子等排體的概念，分類以及常見的生物電子等排體在藥物優(yōu)化中應(yīng)用。關(guān)鍵詞：生物電子等排體；藥物設(shè)計(jì)；結(jié)構(gòu)修飾中圖分類號(hào):R97ApplicationsofBioisosterisminPharmaceuticalDesignJingJuan（SchoolofLifeScienceandEngerring，SouthwestJiaotong

2、Universty，Chengdu，Sichuan，610031）Abstract:Bioisostereprincipleplaysanimportantroleindrugdesignandstructuralmodification.Conceptsandclassificationsofbioisosteresandapplicationsofcommonbioisostereindrugoptimizationhavebeenintroducedinthispaper.Keyword:Bi

3、oisostere;drugdesign;structuremodification我國(guó)醫(yī)藥生產(chǎn)多年來以仿制為主，為保障我國(guó)人民健康做出來出色貢獻(xiàn)。可是，隨著我國(guó)經(jīng)濟(jì)的日益開放，我們必須將立足點(diǎn)逐漸轉(zhuǎn)移到自己創(chuàng)制新藥上來。創(chuàng)制新藥的戰(zhàn)術(shù)，應(yīng)先易后難。將已有的藥物或活性物質(zhì)進(jìn)行局部化學(xué)結(jié)構(gòu)改造，一方面較易從事，另方面保持高效，開發(fā)另具特色新藥的可能性較大[1]。在藥物結(jié)構(gòu)改造中，生物電子等排體發(fā)揮著決定性的作用。生物電子等排體除了常見的一價(jià)、二價(jià)、三價(jià)和四價(jià)原子與基團(tuán)外，還包括環(huán)與非環(huán)結(jié)構(gòu)、可交換的基

4、團(tuán)、基團(tuán)反轉(zhuǎn)。1．生物電子等排體的概念“生物電子等排”(bioisosterism)是由早期的“電子等排”(isosteriam)發(fā)展和延伸來的。早在1919年Langmuir就在無機(jī)化學(xué)中提出了“電子等排體”(isostere)的概念，即凡是具有相同數(shù)目的原子和電子，并且電子排列狀況也相同的分子、原子或基團(tuán)(離子)稱為電子等排體[2]。如N2和CO、N2O和CO2、N3-和NCO-等屬于電子等排體，具有相似的性質(zhì)。苯、噻吩和吡啶的理化性質(zhì)很相似，為解釋它們之間的相似性，1916年Hinsberg提

5、出“環(huán)等價(jià)部分”(ringequivalents)概念，即當(dāng)芳香環(huán)的等價(jià)部分相互替代時(shí)，理化性質(zhì)不會(huì)顯著的改變，如-S-與-CH=CH-、-N=與-CH=為兩對(duì)環(huán)等價(jià)部分[3]。此后，Hückel將Hinsberg的等價(jià)概念推廣到其他有機(jī)物和無機(jī)物中，認(rèn)為-CH3、＝CH2和≡CH分別與F、O、N相當(dāng)而可以相互替代。Grimm綜合了Hinsberg和Hückel的等價(jià)部分概念并加以擴(kuò)大：凡分子或原子團(tuán)具有相同數(shù)目的價(jià)電子，都稱為電子等排體。并于1925年提出“氫化物替代規(guī)律”(hydridedisp

6、lacementlaw)，該規(guī)律描述了具有相同價(jià)電子數(shù)但不同原子數(shù)的官能團(tuán)之間的理化相似性，它的含義為：從元素周期表第Ⅳ主族起，任何一種元素與一個(gè)或幾個(gè)氫原子結(jié)合形成的分子或原子團(tuán)稱為假原子(pseudoatom)，假原子之間互為電子等排體。如CH和N相似，CH2與NH及O相似。1932年，Erlenmeyer將電子等排體的概念進(jìn)一步擴(kuò)大：凡外圍電子數(shù)目相等者均是電子等排體，并首次將電子等排概念與生物活性聯(lián)系起來，用其解釋電子等排體生物活性的相似性。1947年，Hansch提出，凡在同一標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)驗(yàn)系

7、統(tǒng)中能引起相似生化或藥理作用的化合物均是電子等排體。1951年，F(xiàn)riedman考慮到電子等排概念在分子藥理學(xué)中的廣泛應(yīng)用，把有關(guān)物質(zhì)的理化性質(zhì)與生物活性聯(lián)系起來，提出了“生物電子等排”及“生物電子等排體”等新概念。至此，電子等排體已經(jīng)突破了應(yīng)用在醫(yī)藥化學(xué)領(lǐng)域中的傳統(tǒng)內(nèi)涵。1971年Ariens指出：生物電子等排應(yīng)是在許多類型化合物中可以相互替換的基團(tuán)[4]。1979年，Thornber綜合總結(jié)了電子等排體的概念，認(rèn)為凡具有相似理化性質(zhì)且由其產(chǎn)生廣泛的相似生物活性的分子或基團(tuán)都應(yīng)是生物電子等排體。2

8、.生物電子等排體的分類1970年，AlfredBurger等人將生物電子等排體分為經(jīng)典的生物電子等排體與非經(jīng)典的生物電子等排體兩大類[5]。經(jīng)典的生物電子等排體包括，一價(jià)原子和基團(tuán)（如-OH與-NH2）、二價(jià)原子與基團(tuán)（如-CH2-與-O-）、三價(jià)原子與基團(tuán)（如=N-與=CH-）、四價(jià)原子與基團(tuán)（如=C=與=Si=）。非經(jīng)典的生物電子等排體包括，環(huán)與非環(huán)結(jié)構(gòu)、可交換的基團(tuán)（如磺酰胺基和羧基）、基團(tuán)反轉(zhuǎn)（如-COOR與-OCOR）。非經(jīng)典的生物電子等排體，即前述的近代生