晝夜節(jié)律基因與腫瘤研究進(jìn)展.pdf

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1、·26·醫(yī)學(xué)動(dòng)物防制2010年1月第26卷第1期JMedPestControl，Jan2010，VoL26No．1doi：10．3969／j．issrr1003—6245．2010．01．011【綜述】晝夜節(jié)律基因與腫瘤研究進(jìn)展李少君，孫成銘校正【摘要】晝夜節(jié)律鐘與細(xì)胞周期是兩個(gè)重要的生物過程。晝夜節(jié)律鐘是機(jī)體的分子時(shí)間調(diào)節(jié)系統(tǒng)；而細(xì)胞分裂周期調(diào)節(jié)細(xì)胞的發(fā)展和細(xì)胞更新。一些細(xì)胞周期相關(guān)基因的表達(dá)在節(jié)律鐘的調(diào)控下被其復(fù)合物所調(diào)節(jié)。其中包括NPAS2／CLOCK和BMAL1／CLOCK二聚體復(fù)合物。這些復(fù)合物調(diào)節(jié)PER1／PER2的轉(zhuǎn)錄。近期的研究表明

2、，節(jié)律基因PER1和PER2在DNA損傷反應(yīng)通路中表現(xiàn)明顯，誘導(dǎo)PER1和PER2在癌細(xì)胞中可以抑制細(xì)胞增殖和提高調(diào)亡率。另外在人類的許多癌癥中存在PER1和PER2蛋白的丟失和失調(diào)。最新研究證實(shí)PER1和PER2參與了ATM—chkl／chk2的DNA損傷反應(yīng)通路，并且預(yù)示作為一腫瘤抑制因子起作用?，F(xiàn)將PER1和PER2在腫瘤的研究進(jìn)展綜述如下?！娟P(guān)鍵詞】節(jié)律基因；細(xì)胞周期；DNA損傷；磷酸化中圖分類號(hào)：R73—3文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A文章編號(hào)：1003—6245(2010)01—0026—021晝夜節(jié)律基因與DNA損傷反應(yīng)和腫瘤抑制作用中扮演著重要的角

3、色。2晝夜節(jié)律基因與細(xì)胞分裂及其磷酸化調(diào)控PER1和PER2基因不僅在SCN而且在腦和外周組織中也存在表達(dá)。PER2基因除了在小鼠的生理節(jié)律調(diào)整中具有重要晝夜節(jié)律基因可以調(diào)節(jié)細(xì)胞周期的關(guān)鍵位點(diǎn)，這一研究最作用外，在腫瘤的發(fā)生中也有一定的作用。2002年，Cell雜志初在單細(xì)胞原核生物薄肌眼蟲中得到證實(shí)。在這些基因中，報(bào)道H節(jié)律基因PER2與腫瘤發(fā)生密切相關(guān)，PER2突變小鼠C—MYC(CO／G1)、CyclinD1(G1／S)、Weel和CyclinB1與野生型小鼠比較發(fā)生腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)性明顯增高。另有研究顯示(G2／M)等被節(jié)律基因所調(diào)控。roPER

4、1和roPER2突變體小鼠時(shí)鐘基因可以調(diào)控小鼠的轉(zhuǎn)錄子和影響細(xì)胞增殖口J，這一現(xiàn)的細(xì)胞分裂周期明顯短于野生型小鼠。國(guó)外學(xué)者在小鼠的肝臟象在ATM(運(yùn)動(dòng)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥突變體)雜合子小鼠中模型中研究顯示晝夜節(jié)律基因調(diào)節(jié)細(xì)胞的分裂周期，在調(diào)節(jié)也存在。G2／M期的過程中表現(xiàn)顯著J。Gery等發(fā)現(xiàn)誘導(dǎo)roPER2基因表達(dá)可以抑制細(xì)胞增值，遺傳學(xué)研究表明，CI(I￡是動(dòng)物晝夜節(jié)律的調(diào)節(jié)因子，在促使細(xì)胞周期阻滯和凋亡，并使其喪失克隆形成能力；他們另果蠅屬中，CKIe首次被認(rèn)為是節(jié)律調(diào)節(jié)因子。對(duì)哺乳動(dòng)物的遺傳學(xué)觀察發(fā)現(xiàn)J，CKIe活性的下降會(huì)縮短晝夜節(jié)律長(zhǎng)度。

5、外發(fā)現(xiàn)增強(qiáng)子結(jié)合蛋白C／EBPa作為轉(zhuǎn)錄因子與PER2啟動(dòng)子人類中Per2的激酶結(jié)合區(qū)域中的CKIe磷酸化位點(diǎn)的突變會(huì)影結(jié)合調(diào)節(jié)其mRNA水平的表達(dá)。而C／EBP~是在腫瘤的發(fā)生和響晝夜節(jié)律。藥理抑制內(nèi)源性的絲氨酸／蘇氨酸磷酸酶可以導(dǎo)分化增殖中具有重要作用的轉(zhuǎn)錄因子。Hua等證實(shí)單獨(dú)轉(zhuǎn)染致磷酸化，泛素化并降解Per2蛋白。roPER2在腫瘤細(xì)胞中可以促使細(xì)胞凋亡，而在正常的NII-BT3CKIe是一種絲氨酸蘇氨酸蛋白激酶，在血液細(xì)胞中，細(xì)胞系卻無此作用。CKIe整合細(xì)胞內(nèi)的分子信號(hào)系統(tǒng)，導(dǎo)致細(xì)胞的自我更新并抑研究表明C—MYC基因作為一種鐘控基因(

6、CCGs)被制細(xì)胞分化。在腫瘤中，CK／e的磷酸化是否影響PER2的降晝夜節(jié)律鐘系統(tǒng)所調(diào)控。而在PER2突變的情況下C—MYC出解還需進(jìn)一步的研究。PER2蛋白的磷酸化可以被蛋白激酶和現(xiàn)異常的表達(dá)，并且C—MYC的啟動(dòng)子活性被NPA~／BMAL1蛋白磷酸酶所調(diào)控，PP1和PP2A是細(xì)胞中主要的絲氨酸／蘇以劑量依賴的形式所調(diào)節(jié)。由于癌癥的發(fā)生與細(xì)胞周期的失調(diào)氨酸磷酸酶。許多細(xì)胞毒素的促腫瘤作用與抑制PP2A的活性存在許多相關(guān)的機(jī)制，時(shí)鐘基因在細(xì)胞周期中的重要調(diào)節(jié)作用有關(guān)。PP2A在最近的研究中可以影響Per2的穩(wěn)定性。在體內(nèi)為我們研究腫瘤的機(jī)制開拓了

7、新的視野。在近期的研究中可能存在PP1和PP2A共同的位點(diǎn)。由于磷酸化是一可逆過PERI基因在腫瘤抑制中起作用。經(jīng)離子射線照射后的癌細(xì)程，如果CKIe磷酸化PER2并促其降解，那么磷酸酶通過去胞誘導(dǎo)表達(dá)PER1基因能夠明顯促使細(xì)胞凋亡。相反，干擾磷酸化并提高其穩(wěn)定性。PER1基因降低了細(xì)胞凋亡。而ATM的下游激酶chk2表達(dá)異PER2的磷酸化和去磷酸化依賴于CKIe和PPI活性之間常。免疫共沉淀實(shí)驗(yàn)揭示PER1蛋白能夠與ATM和chk2結(jié)合。的平衡。CKIe是調(diào)節(jié)Per2的蛋白激酶，而PP1也是PER2磷以上研究我們可以看出PER1和PER2一樣，

8、在DNA損傷修復(fù)酸化位點(diǎn)的內(nèi)部調(diào)節(jié)因子并增加PER2的穩(wěn)定性。PER2蛋白作者單位：煙臺(tái)毓璜頂醫(yī)院，山東264000穩(wěn)定性