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1、·26·醫(yī)學動物防制2010年1月第26卷第1期JMedPestControl，Jan2010，VoL26No．1doi：10．3969／j．issrr1003—6245．2010．01．011【綜述】晝夜節(jié)律基因與腫瘤研究進展李少君，孫成銘校正【摘要】晝夜節(jié)律鐘與細胞周期是兩個重要的生物過程。晝夜節(jié)律鐘是機體的分子時間調節(jié)系統(tǒng)；而細胞分裂周期調節(jié)細胞的發(fā)展和細胞更新。一些細胞周期相關基因的表達在節(jié)律鐘的調控下被其復合物所調節(jié)。其中包括NPAS2／CLOCK和BMAL1／CLOCK二聚體復合物。這些復合物調節(jié)PER1／PER2的轉錄。近期的研究表明
2、，節(jié)律基因PER1和PER2在DNA損傷反應通路中表現(xiàn)明顯，誘導PER1和PER2在癌細胞中可以抑制細胞增殖和提高調亡率。另外在人類的許多癌癥中存在PER1和PER2蛋白的丟失和失調。最新研究證實PER1和PER2參與了ATM—chkl／chk2的DNA損傷反應通路，并且預示作為一腫瘤抑制因子起作用?，F(xiàn)將PER1和PER2在腫瘤的研究進展綜述如下?！娟P鍵詞】節(jié)律基因；細胞周期；DNA損傷；磷酸化中圖分類號：R73—3文獻標識碼：A文章編號：1003—6245(2010)01—0026—021晝夜節(jié)律基因與DNA損傷反應和腫瘤抑制作用中扮演著重要的角
3、色。2晝夜節(jié)律基因與細胞分裂及其磷酸化調控PER1和PER2基因不僅在SCN而且在腦和外周組織中也存在表達。PER2基因除了在小鼠的生理節(jié)律調整中具有重要晝夜節(jié)律基因可以調節(jié)細胞周期的關鍵位點，這一研究最作用外，在腫瘤的發(fā)生中也有一定的作用。2002年，Cell雜志初在單細胞原核生物薄肌眼蟲中得到證實。在這些基因中，報道H節(jié)律基因PER2與腫瘤發(fā)生密切相關，PER2突變小鼠C—MYC(CO／G1)、CyclinD1(G1／S)、Weel和CyclinB1與野生型小鼠比較發(fā)生腫瘤的風險性明顯增高。另有研究顯示(G2／M)等被節(jié)律基因所調控。roPER
4、1和roPER2突變體小鼠時鐘基因可以調控小鼠的轉錄子和影響細胞增殖口J，這一現(xiàn)的細胞分裂周期明顯短于野生型小鼠。國外學者在小鼠的肝臟象在ATM(運動失調毛細血管擴張癥突變體)雜合子小鼠中模型中研究顯示晝夜節(jié)律基因調節(jié)細胞的分裂周期，在調節(jié)也存在。G2／M期的過程中表現(xiàn)顯著J。Gery等發(fā)現(xiàn)誘導roPER2基因表達可以抑制細胞增值，遺傳學研究表明，CI(I￡是動物晝夜節(jié)律的調節(jié)因子，在促使細胞周期阻滯和凋亡，并使其喪失克隆形成能力；他們另果蠅屬中，CKIe首次被認為是節(jié)律調節(jié)因子。對哺乳動物的遺傳學觀察發(fā)現(xiàn)J，CKIe活性的下降會縮短晝夜節(jié)律長度。
5、外發(fā)現(xiàn)增強子結合蛋白C／EBPa作為轉錄因子與PER2啟動子人類中Per2的激酶結合區(qū)域中的CKIe磷酸化位點的突變會影結合調節(jié)其mRNA水平的表達。而C／EBP~是在腫瘤的發(fā)生和響晝夜節(jié)律。藥理抑制內源性的絲氨酸／蘇氨酸磷酸酶可以導分化增殖中具有重要作用的轉錄因子。Hua等證實單獨轉染致磷酸化，泛素化并降解Per2蛋白。roPER2在腫瘤細胞中可以促使細胞凋亡，而在正常的NII-BT3CKIe是一種絲氨酸蘇氨酸蛋白激酶，在血液細胞中，細胞系卻無此作用。CKIe整合細胞內的分子信號系統(tǒng)，導致細胞的自我更新并抑研究表明C—MYC基因作為一種鐘控基因(
6、CCGs)被制細胞分化。在腫瘤中，CK／e的磷酸化是否影響PER2的降晝夜節(jié)律鐘系統(tǒng)所調控。而在PER2突變的情況下C—MYC出解還需進一步的研究。PER2蛋白的磷酸化可以被蛋白激酶和現(xiàn)異常的表達，并且C—MYC的啟動子活性被NPA~／BMAL1蛋白磷酸酶所調控，PP1和PP2A是細胞中主要的絲氨酸／蘇以劑量依賴的形式所調節(jié)。由于癌癥的發(fā)生與細胞周期的失調氨酸磷酸酶。許多細胞毒素的促腫瘤作用與抑制PP2A的活性存在許多相關的機制，時鐘基因在細胞周期中的重要調節(jié)作用有關。PP2A在最近的研究中可以影響Per2的穩(wěn)定性。在體內為我們研究腫瘤的機制開拓了
7、新的視野。在近期的研究中可能存在PP1和PP2A共同的位點。由于磷酸化是一可逆過PERI基因在腫瘤抑制中起作用。經離子射線照射后的癌細程，如果CKIe磷酸化PER2并促其降解，那么磷酸酶通過去胞誘導表達PER1基因能夠明顯促使細胞凋亡。相反，干擾磷酸化并提高其穩(wěn)定性。PER1基因降低了細胞凋亡。而ATM的下游激酶chk2表達異PER2的磷酸化和去磷酸化依賴于CKIe和PPI活性之間常。免疫共沉淀實驗揭示PER1蛋白能夠與ATM和chk2結合。的平衡。CKIe是調節(jié)Per2的蛋白激酶，而PP1也是PER2磷以上研究我們可以看出PER1和PER2一樣，
8、在DNA損傷修復酸化位點的內部調節(jié)因子并增加PER2的穩(wěn)定性。PER2蛋白作者單位：煙臺毓璜頂醫(yī)院，山東264000穩(wěn)定性
