有關藥品研發(fā)及注冊現場檢查申報事項PPT(2012.11)

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藥品注冊現場檢查相關要求重慶佳辰生物工程有限公司陳階2012.11.21

1藥物研發(fā)的質量控制鏈條藥學研究GMP規(guī)范藥物研究監(jiān)督管理辦法GLP規(guī)范GCP、GCLP規(guī)范藥理、藥效研究毒理研究臨床研究藥品流通藥品生產GSP規(guī)范2

2藥物研究監(jiān)督管理辦法該辦法涉及研究條件、研究紀錄、研究用實驗動物；臨床前研究、臨床研究、監(jiān)督檢查、罰則等九章，七十二條內容該辦法將在近期內實施，以下4個試行辦法同時廢止1、藥品研究實驗紀錄暫行規(guī)定2、藥品研究機構登記備案管理辦法3、藥品研究和申請注冊違規(guī)管理辦法4、藥品臨床試驗若干規(guī)定3

3主要內容4藥品注冊現場檢查的法規(guī)要求123藥品注冊生產現場檢查的要求現場檢查的注意事項藥品注冊研制現場核查的要求5附加：藥品補充申請的申報與審批4

4藥品注冊現場核查的分類藥品注冊研制現場核查藥物臨床前研究現場核查藥物臨床試驗現場核查申報生產研制現場核查藥品注冊生產現場核查新藥、生物制品生產現場核查（注射）（批準后由國家局核查）改劑型、改變給藥途徑生產現場核查（批準后省局核查）仿制藥生產現場核查（省局核查）補充申請生產現場檢查（是否由省局核查視情況而定）5

5法規(guī)要求藥品申報注冊的流程遞交申報資料生產現場檢查CDE審評省局形式審查研制現場核查國家局審批CDE綜合審評批件制作獲得批件6

6《藥品注冊現場管理規(guī)定》（國食藥監(jiān)注[2008]255）《藥品注冊管理辦法》（局令第28號）1.現場檢查的申請時限2.現場檢查的檢查時限3.現場檢查的主要內容5.抽樣樣品的來源6.抽樣樣品的檢驗7

7申請人應當自收到生產現場檢查通知之日起6個月內向國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認證管理中心提出藥品注冊生產現場檢查的申請，報送《藥品注冊生產現場檢查申請表》新藥或已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑生產現場檢查時應抽取1批樣品（生物制品抽取3批樣品）；仿制藥現場檢查時應抽取連續(xù)生產的3批樣品；補充申請生產現場檢查時應抽取3批樣品。填寫《藥品注冊抽樣記錄單》及《藥品注冊檢驗通知書》，并將樣品、《藥品注冊抽樣記錄單》、《藥品注冊檢驗通知書》及相關資料一并送交進行該藥品標準復核的藥品檢驗所。抽取樣品的數量應為樣品全檢用量的3倍量。申請時限及抽樣說明8

8主要內容4藥品注冊現場檢查的法規(guī)要求123藥品注冊生產現場檢查的要求現場檢查的注意事項藥品注冊研制現場核查的要求5附加：藥品補充申請的申報與審批9

9注冊研制現場核查要點（一）藥學研究（二）藥理毒理研究（三）臨床研究核查應以申請人原已提交到審查機關的申報資料為準，對現場和原始資料情況進行核查，著重真實性，兼顧規(guī)范性和完整性10

10核查要點及判斷標準（一）藥學研究1.工藝及處方研究1.1研制人員是否從事過該研制工作，并與申報資料的記載一致。（通過與申報資料簽名的研制人員的交流獲取信息，了解研制過程中的相關情況，研制人員不能一問三不知。）*1.2樣品試制現場應有試制該品的全部相應設備。（固體口服制劑的混料設備、壓片機、小型灌裝機等；凍干制劑的小型凍干機、水針的無菌設備、制備型色譜裝置，各項檢測項目是否有配套的檢測儀器等）藥學研究11

11核查要點及判斷標準（通過查看原始記錄，儀器設備的使用記錄了解情況。）（對于同時進行多品種研制的單位，核查其設備與檢測儀器是否存在同一時間重復使用的情況，人員是否同一時間出現在多個品種的試驗中；如果儀器很新，核查設備與儀器的購入、調試與研制時間是否有出入。）1.3工藝及處方研究記錄是否有篩選、摸索等試驗過程的具體內容，工藝研究及其確定工藝的試驗數據、時間是否與申報資料一致。(處方篩選試驗幾乎不可能一次成功，應有多因素正交試驗的內容，如有謄抄應保留最原始的記錄備查。)藥學研究12

12核查要點及判斷標準2.樣品試制2.1樣品試制現場是否具有與試制該樣品相適應的場所、設備，并能滿足樣品生產的要求，臨床試驗用樣品和申報生產樣品的生產條件是否符合《藥品生產質量管理規(guī)范》的要求。申報生產所需樣品的試制是否在本企業(yè)生產車間內進行。2.2樣品試制所需的原輔料、藥材和提取物、直接接觸藥品的包裝材料等是否具有合法來源（如供貨協議、發(fā)票、藥品批準證明性文件復印件等）。來源憑證：發(fā)票或其他證明，應與申報資料敘述一致，復印件與原件一致，并加蓋鮮章。檢驗記錄原件：檢驗報告書(品質證明書)藥學研究13

13核查要點及判斷標準2.3原輔料、藥材和提取物、直接接觸藥品的包裝材料等購入時間或供貨時間與樣品試制時間是否對應，購入量是否滿足樣品試制的需求。原料購入—原料檢驗—樣品試制—樣品檢測，順序不能前后顛倒。2.4樣品試制用的原輔料及直接接觸藥品的包裝材料是否有檢驗報告書。報告書包括廠家報告書和自檢報告書藥學研究14

14核查要點及判斷標準2.5樣品試制是否具有制備記錄或原始批生產記錄，樣品制備記錄項目及其內容應齊全，如試制時間、試制過程及相關關鍵工藝參數、中間體檢驗記錄等。2.6樣品試制量、剩余量與使用量之間的關系是否對應一致。1.物料平衡率的問題，原輔料臺賬、成品臺賬2.樣品的試制量應能滿足臨床研究、質量研究、樣品檢驗(包括生產過程中檢驗和最終產品檢驗)以及穩(wěn)定性試驗的要求。藥學研究15

15核查要點及判斷標準2.7尚在進行的長期穩(wěn)定性研究是否有留樣，該樣品所用直接接觸藥品的包裝材料是否與申報資料一致。穩(wěn)定性研究的樣品數量、留樣時間應符合邏輯.同種和同批留樣外觀應一致，標明鋁塑包裝不能是玻璃瓶裝，更不能是散片、假樣品或空盒。取證手段：查看、詢問、記錄、復印、照相。2.8申報生產所需樣品的原始批生產記錄是否與申報工藝對應。藥學研究16

16核查要點及判斷標準3.質量、穩(wěn)定性研究及樣品檢驗3.1研究人員是否從事過該項研究工作，并與申報資料的記載一致。（研制人員應熟悉藥品質量標準、檢驗方法及分析儀器的使用情況。不能一問三不知。）3.2質量、穩(wěn)定性研究及檢驗現場是否具有與研究項目相適應的場所、設備和儀器。3.3研究期間的儀器設備是否校驗合格，是否具有使用記錄，記錄時間與研究時間是否對應一致，記錄內容是否與申報資料一致。（檢查校驗標記或者校驗報告，使用記錄的檢查由原始記錄進行追溯，使用記錄中是否有時間邏輯順序，儀器的型號是否與申報資料一致）藥學研究17

17核查要點及判斷標準3.4用于質量、穩(wěn)定性研究的樣品批號、研究時間與樣品試制時間的關系是否相對應。（工藝研究和質量研究的時間關系，批號關系，先制備樣品再方法學研究，再檢驗，再穩(wěn)定性留樣）3.5對照研究所用對照藥品是否具有來源證明。（對照藥品的購買發(fā)票、供貨協議等）3.6所用的對照品/標準品是否具有合法來源，如為工作對照品，是否有完整的標化記錄。（對照品應來自中檢所、USP，標化記錄包括對照品標準、操作SOP，標化記錄等配套記錄）藥學研究18

18核查要點及判斷標準3.7質量研究各項目以及方法學考察內容是否完整，各檢驗項目中是否記錄了所有的原始數據，數據格式是否與所用的儀器設備匹配，質量研究各項目（鑒別、檢查、含量測定等）是否有實驗記錄、實驗圖譜及實驗方法學考察內容。（一切實驗均應有記錄，電子圖譜應打印，方法學考察內容應與申報資料一致，數據與申報資料一致）藥學研究19

19核查要點及判斷標準3.8質量研究及穩(wěn)定性研究實驗圖譜是否可溯源，IR、UV、HPLC、GC等具數字信號處理系統(tǒng)打印的圖譜是否具有可追溯的關鍵信息（如帶有存盤路徑的圖譜原始數據文件名和數據采集時間），各圖譜的電子版是否保存完好；需目視檢查的項目（如薄層色譜、紙色譜、電泳等）是否有照片或數碼照相所得的電子文件。（圖譜上應有可追溯信息，比如時間、文件號，圖譜存盤路徑，按照存盤路徑進行追溯，電子照片應保存完好）藥學研究20

20核查要點及判斷標準3.9質量研究及穩(wěn)定性研究原始實驗圖譜是否真實可信，是否存在篡改圖譜信息（如采集時間）、一圖多用等現象。（查看log是否有修改時間的現象，查看圖譜細微處看是否一圖多用。）“禿頭圖譜”的情況1.禿頭圖譜指實驗信息缺乏的圖譜，通過刪減或部分復印故意去掉圖譜信息。2.根據經驗，這類圖譜問題較多，需要特別引起注意。藥學研究21

21核查要點及判斷標準“一圖多用”的情況1.一圖多用指只進樣一針，然后通過改變積分參數、圖譜坐標等手段，打印出多張圖譜，用于不同的實驗。2.同一份申報資料的一圖多用：沒有經過任何修改，完全一模一樣的色譜圖在不同的測定項目下出現，如穩(wěn)定性考察、影響因素試驗、工藝研究中間體測定等項目下。一圖多用通常發(fā)生在同品種不同劑型或不同規(guī)格的申報資料中，需對多份資料同時進行核查。重點：1.穩(wěn)定性考察圖譜2.影響因素圖譜3.強力破壞的圖譜4.HPLC、GC、UV、IR圖譜藥學研究22

22核查要點及判斷標準檢查過程中常見的問題1.圖譜的實驗時間不真實。2.采集時間與原始記錄時間不一樣。3.采集時間與儀器使用記錄有沖突。4.儀器運行時間與與報告時間不合理，報告時間早于采集時間。藥學研究23

23核查要點及判斷標準重點檢查1.圖譜外觀(如溶劑峰、雜質峰)是否一致。2.各峰的保留時間、峰面積是否一致。3.色譜圖上的保留時間和報告表中的是否一致。4.各色譜峰面積之和與總峰面積是否一致。5.同一時間的實驗，保留時間是否有很大差異。6.同一時間的實驗，色譜峰面積與峰高比例是否合理。藥學研究24

24核查要點及判斷標準3.10穩(wěn)定性研究過程中各時間點的實驗數據是否合乎常規(guī)，原始記錄數據與申報資料是否一致。穩(wěn)定性考察期間常見問題1.在短時間內采集了很多圖譜，然后分別用于各時間段內。這類圖譜一般保留時間和峰型都比較接近，而且圖譜上一般不留采集時間或更改采集時間。2.穩(wěn)定性研究的0月圖譜允許與質量研究的圖譜一致，但以后時間點的圖譜不可能一致。3.一般情況下，質量研究圖譜的重要性大于穩(wěn)定性研究的。藥學研究25

25核查要點及判斷標準4.穩(wěn)定性研究樣品批號、研究時間與樣品試制時間的關系應對應一致。5.穩(wěn)定性研究過程中各時間點的實驗數據應合乎常規(guī)。如有關物質應不變或逐漸增多。6.應特別關注不穩(wěn)定品種和靜脈給藥注射劑的穩(wěn)定性考核。4.委托研究　　其他部門或單位進行的研究、試制、檢測等工作，是否有委托證明材料。委托證明材料反映的委托單位、時間、項目及方案等是否與申報資料記載一致。被委托機構出具的報告書或圖譜是否為加蓋其公章的原件。必要時，可對被委托機構進行現場核查，以確證其研究條件和研究情況。（委托合同、委托協議、委托報告等材料，必須加蓋公章）藥學研究26

26核查要點及判斷標準（二）藥理毒理方面1.研究條件1.1是否建立實驗研究相關的管理制度，并在研究中予以執(zhí)行。1.2研究人員是否從事過該項研究工作，并與申報資料的記載一致。1.3研究現場是否具有與研究項目相適應的場所、設備和儀器。1.4研究期間的儀器設備是否校驗合格，是否具有使用記錄，記錄時間與研究時間是否對應一致，記錄內容是否與申報資料一致。藥理毒理研究27

27核查要點及判斷標準2.實驗動物2.1是否具有購置實驗所用動物的確切憑證。2.2實驗動物購置時間和數量是否與申報資料對應一致。2.3購置實驗動物的種系、等級、合格證號、個體特征等是否與申報資料對應一致。2.4實驗動物的飼養(yǎng)單位應具備相應的資質，實驗動物為本單位飼養(yǎng)繁殖的，是否能提供本單位具有飼養(yǎng)動物的資質證明及動物飼養(yǎng)繁殖的記錄。藥理毒理研究28

28核查要點及判斷標準核查實驗動物的購置憑證，包括發(fā)票、出貨單、實驗動物合格證等。申報資料上有相關購置憑證復印件的，核查其原件。核查憑證上顯示的動物數量、購置時間和申報資料的對應性。一段時間內進行多個實驗的，統(tǒng)計所需動物總數和購置動物總數是否對應。核查購置憑證上顯示的動物性別、規(guī)格、體重等與申報資料的一致性。研究機構自己繁殖動物的，需提供繁殖飼養(yǎng)資質證明及繁殖飼養(yǎng)記錄。藥理毒理研究29

29核查要點及判斷標準3.原始記錄3.1各項實驗原始記錄是否真實、準確、完整，是否與申報資料一致。3.2原始記錄中的實驗單位、人員、日期、數據、以及實驗結果等是否與申報資料一致。3.3原始資料中供試品、對照品的配制、儲存等記錄是否完整，是否和申報資料中反映的情況相對應。3.4原始圖表（包括電子圖表）和照片是否保存完整，與申報資料一致。3.5組織病理切片、病理報告及病理試驗記錄是否保存完整并與申報資料一致；若病理照片為電子版，是否保存完好。（同質量研究）藥理毒理研究30

30核查要點及判斷標準4、委托檢驗委托協議或合同可以允許有2-3份原件，查看是否加蓋印章。不允許掃描和彩打的公章。委托協議簽訂時間是否和實驗時間矛盾。協議金額和所作研究實際費用的對應性。必要時對被委托單位進行針對性現場核查。核查整體各項試驗時間的銜接性，如長毒取樣、取材、指標檢測時間等。藥理毒理研究31

31核查要點及判斷標準1.臨床試驗條件1.1臨床試驗單位及相關專業(yè)是否具備承擔藥物臨床試驗的資格，是否具有《藥物臨床試驗批件》及倫理委員會批件。（臨床實驗單位資格可通過國家局網站查詢，（或一次性批件）；臨床批件和倫理批件）1.2臨床試驗管理制度的制定與執(zhí)行情況是否一致。（詢問了解情況）臨床試驗研究32

32核查要點及判斷標準1.3試驗人員是否從事過該項研究工作，其承擔的相應工作、研究時間是否與原始記錄和申報資料的記載一致。1.4臨床試驗設備、儀器是否與試驗項目相適應，其設備型號、性能、使用記錄等是否與申報資料一致。臨床試驗研究33

33核查要點及判斷標準2.臨床試驗記錄2.1知情同意書的簽署　　知情同意書是否由受試者或其法定代理人簽署。必要時對受試者進行電話核實，以了解其是否在試驗期間參加過該項臨床試驗，是否知情等情況。2.2臨床試驗用藥物的接收和使用2.2.1試驗用藥品的批號是否與質量檢驗報告、臨床試驗總結報告、申報資料對應一致。2.2.2試驗用藥品的接受、使用和回收是否有原始記錄，發(fā)放者是否均有簽名。藥物的接受數量、使用數量及剩余數量之間的關系是否對應一致。2.2.3試驗用藥品的用法用量及使用總量是否與受試者用藥原始記錄、臨床試驗報告對應一致。臨床試驗研究34

34核查要點及判斷標準2.3臨床試驗數據的溯源2.3.1病例報告表（CRF）與原始資料（如：原始病歷、實驗室檢查、影像學檢查、ECG、Holter、胃鏡、腸鏡等檢查的原始記錄等）以及申報資料是否對應一致。2.3.2原始資料中的臨床檢查數據是否能夠溯源，必要時對臨床檢驗部門（如臨床檢驗科、影像室、各種檢查室等）進行核查，以核實臨床檢查數據的真實性。2.3.3臨床試驗過程中是否對發(fā)生嚴重不良事件（SAE）、合并用藥情況進行記錄，是否與臨床總結報告一致。2.3.4申報資料臨床試驗總結報告中完成臨床試驗的病例數與實際臨床試驗病例數應對應一致。臨床試驗研究35

35核查要點及判斷標準2.4藥代動力學與生物等效性試驗中原始圖譜是否能夠溯源2.4.1紙質圖譜是否包含完整的信息，并與數據庫中電子圖譜一致。2.4.2原始圖譜及數據是否與臨床試驗總結報告對應一致。2.4.3進樣時間(或采集時間)是否與試驗時間、儀器使用時間對應一致。2.4.4圖譜記錄的測試樣品編號是否與相應受試者血標本編號的記錄對應一致。2.5統(tǒng)計報告是否與臨床試驗總結報告一致。臨床試驗研究36

36核查要點及判斷標準核查內容1.是否具有相關文件，有無倫理委員會批準文件和臨床試驗用藥物質量檢驗報告。2.是否簽署了知情同意書。3.試驗總結報告中完成的病歷數與臨床試驗方案和實際臨床試驗病歷數是否一致。4.病歷報告表(CRF)與原始臨床病歷，原始實驗記錄，放射、心電圖、超聲等結果一致。臨床試驗研究37

37核查要點及判斷標準5.圖譜記錄的測試樣品編號與相應的受試者血液標本編號、離心分裝保存樣品的編號等是否與記錄一致。6.核查圖譜與總結報告的一致性及完整性；書面打印歸檔的圖譜與電子版本的一致性；每張圖譜與實驗記錄本的一致性；每張圖譜數據分析實驗記錄本、總結報告的一致性；每張圖譜的測試時間順序實驗記錄本的一致性。臨床試驗研究38

38核查要點及判斷標準7.是否有數據管理，統(tǒng)計分析報告與申報資料是否一致。是否有統(tǒng)計分析計劃書是否有數據管理報告是否有數據疑問核實記錄表統(tǒng)計報告與臨床試驗報告是否一致是否有鎖定的數據庫(要求保存5年)臨床試驗研究39

39主要內容4藥品注冊現場檢查的法規(guī)要求123藥品注冊生產現場檢查的要求現場檢查的注意事項藥品注冊研制現場核查的要求5附加：藥品補充申請的申報與審批40

40藥品注冊生產現場檢查的要求4接受現場檢查準備工作123生產現場檢查的要求生產現場檢查的工作流程41

41梳理研發(fā)歷程建立清潔驗證初步方案清潔驗證檢測和取樣方法的驗證生產驗證和清潔驗證文件系統(tǒng)的簽批培訓生產驗證和清潔驗證回顧公司GMP執(zhí)行情況和缺陷整改情況開展GMP自查工作接受現場檢查準備工作42

42生產現場檢查的工作流程12345首次會議生產驗證相關文件的檢查對生產現場進行實地檢查現場生產的跟蹤與檢查現場抽樣匯總意見，形成現場檢查報告，雙方簽字確認藥檢所檢驗本次核查的GMP缺陷情況，需要提交整改報告至認證中心643

43生產現場檢查的工作流程首次會議企業(yè)向檢查組匯報公司及品種的生產現場核查的準備情況，檢查組宣讀此次檢查的內容及檢查方案，強調檢查紀律及相關事項。44

44生產現場檢查的工作流程首次會議匯報材料申請產品的研發(fā)歷程生產工藝研發(fā)的詳細情況原輔料檢驗及供應商的情況是否有補充申請人員培訓情況生產線的設備與該產品需求情況接受生產現場檢查準備情況批量以及生產規(guī)模的確定45

45生產現場檢查的工作流程首次會議匯報材料中間品、成品質量控制和檢驗生產工藝驗證和清潔驗證共線品種及風險評估的情況委托檢驗情況產品穩(wěn)定性考察情況檢查品種現場生產安排情況質量體系及GMP執(zhí)行情況上次GMP認證缺陷整改情況46

46生產現場檢查的工作流程首次會議申請產品的研發(fā)歷程產品的來源，是自主研發(fā)還是轉讓品種，什么時候完成工藝路線，什么時候獲得臨床批件，什么時候完成臨床試驗，什么時候進行生產申報，什么時候進入審評，什么時候核對標準和生產工藝，什么時候收到通知同意申請現場檢查，什么時候做工藝驗證，什么時候提交現場檢查的申請。47

47生產現場檢查的工作流程首次會議生產工藝研發(fā)的詳細情況原來的申報工藝是什么？合成路線是什么？每一步的中間體是什么？研究的工藝參數在工藝研發(fā)的過程中有沒有變化，是怎么變化的，變化對于產品質量有什么影響，生產工藝經過小試研究，中試研究，生產驗證過程有沒有什么困難，怎么克服這些困難的，有沒有涉及關鍵步驟和關鍵工藝參數的變化，操作的詳細步驟有沒有規(guī)定，這種規(guī)定對于控制產品質量有什么樣的作用？48

48生產現場檢查的工作流程首次會議是否有補充申請是否有補充申請？因為什么而補充資料？補充資料的內容和結果是什么？這種補充對于產品質量有什么影響？補充申請的時間是什么？國家局審評的結果是什么？綜合原申報資料和補充資料，最后的工藝參數什么？質量控制指標是什么？49

49補充申請要求1、按照《藥品注冊管理辦法》第一百一十七條的規(guī)定，對于藥品生產技術轉讓、變更處方和生產工藝可能影響產品質量等的補充申請，省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門應當進行生產現場檢查。2、按照《藥品注冊管理辦法》第一百一十七條的規(guī)定需進行生產現場檢查的補充申請，凡生產工藝發(fā)生變更的，申請人應當填寫《藥品補充申請表》，并連同有關申報資料報送所在地省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門。　　省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門將申報資料報送國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心。經審評符合規(guī)定的，按照本規(guī)定第二十、二十一、二十二條的程序進行生產現場檢查。50

50生產現場檢查的工作流程首次會議接受生產現場檢查準備情況為迎接生產現場檢查，我們做了哪些準備工作？什么時候進行的生產驗證？是否進行了清潔驗證？生產驗證和清潔驗證的結果是什么？企業(yè)GMP執(zhí)行情況怎么樣？缺陷整改情況如何？51

51生產現場檢查的工作流程首次會議人員培訓情況人員培訓情況如何？是否有GMP的常規(guī)培訓？GMP培訓中包括哪些內容，每項內容的培訓課時是多少，是否有本項目相關的培訓，相關培訓的內容包括什么？培訓的結果是什么？有沒有相關的記錄和文件。52

52生產現場檢查的工作流程首次會議原輔料檢驗及供應商的情況本品種生產所需要的原輔料有哪些？對于原輔料的購買有沒有購貨憑證，有沒有物料臺賬，原輔料是否經過檢驗，檢驗結果是什么？有沒有委托檢驗的情況，如有委托檢驗，有沒有相關合同和報告，原輔料的供應商是否有資質證照，是否有質量部的審計，審計是否合格等。53

53生產現場檢查的工作流程首次會議生產線的設備與該產品需求情況企業(yè)生產車間的生產設備有哪些？本品種生產所需要的生產設備有哪些，這些設備是否經過設備驗證，設備驗證的結果如何？生產線的設備的最大和最小承載量是否與本品種相適應。54

54生產現場檢查的工作流程首次會議批量以及生產規(guī)模的確定本品的批量范圍是多少？生產驗證的批量是多少，申報批量與驗證批量是否相符？生產規(guī)模是如何確定的？每年預計生產多少批？企業(yè)生產設備和生產工藝能否適應生產規(guī)模？55

55生產現場檢查的工作流程首次會議共線品種及風險評估的情況生產車間共線生產的品種有哪些？這些品種是否常年生產？生產規(guī)模如何？車間現有設備當中哪些是品種共用的設備，對于所有設備是否進行了清潔驗證，是否進行了清潔驗證取樣方法和檢測方法的方法學驗證，清潔驗證的結果是什么？換批生產和換品種生產是否會產生交叉污染，對于交叉污染的風險評估如何？56

56生產現場檢查的工作流程首次會議生產工藝驗證和清潔驗證本品種是否進行生產工藝驗證，生產工藝驗證的批量和批次是如何的，生產工藝驗證的結果是如何的，生產工藝驗證的最終參數相對于申報工藝是否有變化，此種變化是由于什么原因造成的？是否會對產品質量產生影響？清潔驗證的結果是什么？是怎么進行的，是單獨做的清潔驗證還是與生產驗證同時進行的？57

57生產現場檢查的工作流程首次會議中間品、成品質量控制和檢驗對于產品的中間體、成品，我們設定了什么樣的質量控制指標，每個質量控制指標的設定有什么依據？指標的設定對于質量控制有什么好處？質量標準的內控指標與核定標準相比，有什么不同？能否控制產品質量？根據擬定的中間體、成品質量標準對生產工藝驗證的產品進行檢驗，檢驗結果是什么？是否符合內控質量標準和核定質量標準的要求？58

58生產現場檢查的工作流程首次會議委托檢驗情況對于所有原輔料、半成品、成品的檢驗，有沒有檢驗項目是需要委托檢驗的？如果有？委托的那家機構，該機構的資質證照如何？有沒有委托檢驗的合同？委托檢驗報告？有沒有被委托單位的鮮章，被委托單位可否提供委托檢驗項目的原始記錄？59

59生產現場檢查的工作流程首次會議產品穩(wěn)定性考察情況對所有研究和生產驗證的樣品，是否進行了穩(wěn)定性留樣？穩(wěn)定性留樣的條件是什么？包裝規(guī)格和包材情況如何？穩(wěn)定性留樣的檢測項目有哪些？檢測的情況如何？有效期的確定依據是什么？有效期為多久？生產驗證的中間體是否有留樣，留樣的數量是多少？有沒有按照GMP的規(guī)定進行留樣？60

60生產現場檢查的工作流程首次會議檢查品種現場生產安排情況對于本次生產現場檢查，品種現場生產的安排情況如何？是否將關鍵工序安排在白天？是否方便核查專家的核查？如果為多品種同時檢查，需要將不同品種的各工序錯開安排。這個現場生產的安排需要經過核查專家的認可。61

61生產現場檢查的工作流程首次會議質量體系及GMP執(zhí)行情況質量體系及GMP執(zhí)行情況主要包括GMP的相關方面，比如：機構與人員、廠房與設施、設備、物料與產品、確認與驗證、文件管理、生產管理、質量管理、質量控制與質量保證、產品的發(fā)放與召回、藥品不良反應報告、自檢等等62

62生產現場檢查的工作流程首次會議上次GMP認證缺陷整改情況需要匯報的是上次GMP認證的時間，GMP認證的結果是什么？有哪些重大缺陷和一般缺陷，每條缺陷的描述是什么？企業(yè)針對這些缺陷，做了哪些整改措施，整改的結果是什么？是否存在整改后仍然不合格的項目？63

63生產現場檢查的工作流程12345首次會議生產驗證相關文件的檢查對生產現場進行實地檢查現場生產的跟蹤與檢查現場抽樣匯總意見，形成現場檢查報告，雙方簽字確認藥檢所檢驗本次核查的GMP缺陷情況，需要提交整改報告至認證中心664

64生產現場檢查的工作流程對本品種涉及其他GMP文件進行檢查生產驗證相關文件的檢查主要檢查本品種生產驗證的相關文件65

65生產驗證方案和總結清潔驗證方案和清潔驗證記錄和總結清潔驗證中取樣方法和檢測方法的驗證報告微生物檢驗方法的驗證資料設備運行記錄儀器使用記錄原輔料的購貨憑證及臺賬對照品的來源（標化記錄）及臺賬成品臺賬培訓記錄（包括培訓資料、簽到表，培訓考試原始記錄）關鍵設備的設備驗證報告（詳細要求請參考國食藥監(jiān)注【2008】255號和GMP）生產現場檢查的工作流程生產驗證相關文件的檢查生產驗證相關文件66

66原輔料供應商審計報告原輔料的質量標準及檢驗報告原輔料檢驗原始記錄廠家的檢驗報告工藝規(guī)程、批生產記錄、中間品和成品的質量標準、SOP、原始記錄、及檢驗報告中間體的留樣、穩(wěn)定性考察等原始數據（詳細要求請參考國食藥監(jiān)注【2008】255號和GMP）生產現場檢查的工作流程生產驗證相關文件的檢查生產驗證相關文件67

67生產現場檢查的工作流程12345首次會議生產驗證相關文件的檢查對生產現場進行實地檢查現場生產的跟蹤與檢查現場抽樣匯總意見，形成現場檢查報告，雙方簽字確認藥檢所檢驗本次核查的GMP缺陷情況，需要提交整改報告至認證中心668

68生產現場檢查的工作流程對生產現場進行實地檢查2對庫房的物料、產品進行數量核對和拍照對生產場地、檢驗場所和設備進行檢查和拍照對水系統(tǒng)、空調系統(tǒng)公用系統(tǒng)進行實地檢查對操作工人等相關人員進行提問13469

69生產現場檢查的工作流程12345首次會議生產驗證相關文件的檢查對生產現場進行實地檢查現場生產的跟蹤與檢查現場抽樣匯總意見，形成現場檢查報告，雙方簽字確認藥檢所檢驗本次核查的GMP缺陷情況，需要提交整改報告至認證中心670

704321生產現場檢查的工作流程現場生產的跟蹤與檢查開始生產，核對物料領用、分料、投料等工序中間品的收料、檢驗，收率計算及物料平衡成品的收料、物料平衡計算71

71生產現場檢查的工作流程12345首次會議生產驗證相關文件的檢查對生產現場進行實地檢查現場生產的跟蹤與檢查現場抽樣匯總意見，形成現場檢查報告，雙方簽字確認藥檢所檢驗本次核查的GMP缺陷情況，需要提交整改報告至認證中心672

72生產現場檢查的工作流程現場抽樣上市包裝或擬上市包裝（包括外包裝、標簽）現場監(jiān)督抽樣，照相，貼封條現場抽樣，每批三倍檢驗量，分開包裝中藥、天然藥物、化學藥物抽樣一批生物制品抽樣三批73

73生產現場檢查的工作流程12345首次會議生產驗證相關文件的檢查對生產現場進行實地檢查現場生產的跟蹤與檢查現場抽樣匯總意見，形成現場檢查報告，雙方簽字確認藥檢所檢驗本次核查的GMP缺陷情況，需要提交整改報告至認證中心674

74生產現場檢查的工作流程末次會議匯總意見形成現場檢查報告通報企業(yè)末次會議企業(yè)確認和解釋雙方簽字確認對GMP缺陷進行整改抽樣樣品送當地藥檢所進行檢驗（生物制品送中檢所進行檢驗）75

75主要內容4藥品注冊現場檢查的法規(guī)要求123藥品注冊生產現場檢查的要求現場檢查的注意事項藥品注冊研制現場核查的要求5附加：藥品補充申請的申報與審批76

76現場檢查的注意事項關于研發(fā)態(tài)度事實求是、逐步規(guī)范77

77現場檢查的注意事項關于專家接待關于研發(fā)態(tài)度事實求是、逐步規(guī)范細致周到、張弛有度78

78現場檢查的注意事項關于專家接待關于資料準備關于研發(fā)態(tài)度事實求是、逐步規(guī)范細致周到、張弛有度全面覆蓋、嚴密規(guī)范79

79現場檢查的注意事項關于專家接待關于資料準備關于研發(fā)態(tài)度關于GMP的缺陷整改事實求是、逐步規(guī)范細致周到、張弛有度全面覆蓋、嚴密規(guī)范積極快速、落到實處80

80主要內容4藥品注冊現場檢查的法規(guī)要求123藥品注冊生產現場檢查的要求現場檢查的注意事項藥品注冊研制現場核查的要求5附加：藥品補充申請的申報與審批81

81藥品補充申請的申報與審批附加

82概念新藥、仿制藥和進口藥品申請經批準后，改變、增加或取消原批準事項或者內容的，應當提出藥品補充申請原批準事項或者內容的注冊申請。附加83

83基本要求應當參照相關技術指導原則，評估其變更對藥安全性、有效性和質量可控性的影響，并進行相應的技術研究工作。附加84

84法規(guī)依據中華人民共和國藥品管理法中華人民共和國藥品管理法實施條例藥品注冊管理辦法附加85

85項目內容國家食品藥品監(jiān)督管理局審批的補充申請事項省級食品藥品監(jiān)督管理部門批準國家食品藥品監(jiān)督管理局備案或國家食品藥品監(jiān)督管理局直接備案的進口藥品補充申請事項省級食品藥品監(jiān)督管理部門備案的補充申請事項附加86

86國家局審批的補充申請事項持有新藥證書的藥品生產企業(yè)申請該藥品的批準文號。使用藥品商品名稱。增加中藥的功能主治或者化學藥品、生物制品國內己有批準的適應癥。改變服用劑量或者適用人群范圍。變更藥品規(guī)格。附加87

87變更藥品處方中己有藥用要求的輔料。改變影響藥品質量的生產工藝。修改藥品注冊標準。替代或減去國家藥品標準處方中的毒性藥材或處于瀕危狀態(tài)的藥材。進口藥品、國內生產的注射劑、眼用制劑、氣霧劑、粉霧劑、噴霧劑變更直接接觸藥品的包裝材料或者容器；使用新型直接接觸藥品的包裝材料或容器。附加88

88申請藥品組合包裝。新藥的技術轉讓。修訂或增加中藥、天然藥物說明書中藥理毒理、臨試驗、藥代動力學等項目。變更進口藥品注冊證的登記項目，如藥品名稱、制藥廠商名稱、注冊地址、藥品包裝規(guī)格等。改變進口藥品的產地。改變進口藥品的國外包裝廠。進口藥品在中國國內分包裝。其他。附加89

89省局批準國家局備案或國家局直接備案的進口藥品補充申請事項：變更國內藥品生產企業(yè)名稱。國內藥品生產企業(yè)內部變更藥品生產場地。變更直接接觸藥品包裝材料或者容器（除第10項外）。改變國內生產藥品的有效期。改變進口藥品制劑所用原料藥的產地。變更進口藥品外觀，但不改變藥品標準的。附加90

90根據國家藥品標準或者國家食品藥品監(jiān)督管理局的要求修改藥品說明書。補充完善藥品說明書安全性內容。按規(guī)定變更進口藥品包裝標簽。改變進口藥品注冊代理機構。其他。附加91

91省局備案的補充申請事項根據國家藥品標準或者國家食品藥品監(jiān)督管理局的要求修改國內生產藥品說明書。補充完善國內生產藥品說明書安全性內容。按規(guī)定變更國內生產藥品包裝標簽。變更國內生產藥品的包裝規(guī)格。改變國內生產藥品制劑的原料藥產地。變更國內生產藥品外觀，但不改變藥品標準的。其他。附加92

92事項變更原報國家局審批的事項““變更直接接觸藥品的包裝材料或者容器”分為：進口藥品、國內生產的注射劑、眼用制劑、氣霧劑、粉霧劑、噴霧劑變更直接接觸藥品的包裝材料或者容器；使用新型直接接觸藥品的包裝材料或容器。－－報國家局審批變更直接接觸藥品包裝材料或者容器（除國家局審批外）。－－報省局審批，國家局備案。附加93

93事項變更“改變進口藥品制劑所用原料藥的產地”由原報國家局審批變更為報省局審批，國家局備案。改變國產藥品制劑所用原料藥的產地變更為直接向省局備案即可。附加94

94事項變更改變外觀，但不改變藥品標準、根據國家藥品標準或者國空局要求修改說明書、按規(guī)定變更包裝標簽、補充完善說明書安全性內容等的補充申請變更為：進口藥品：報省局審批、國家局備案。國產藥：包括變更包裝規(guī)格，報省局備案。附加95

95事項變更報國家局審批增加了“修訂或增加中藥、天然藥物說明書中藥理毒與、臨床試驗、藥代動力學等項目。附加96

96申報程序省局備案程序省局審批，國家局備案國家局審批原證件處理附加97

97省局備案程序報送資料：申請人填寫《藥品補充申請表》及其電子版并和有關資料，報送省局受理大廳。附加98

98省局備案程序形式審查（5個工作日內）申請資料不當，允許申請人當場更正；或者5日內一次告知申請人需要補正的全部內容，符合要求的，出具受理通知書，并將備案資料交省局審評中心注冊處；不符合要求的，不予受理通知書，并說明理由。附加99

99省局備案程序技術審評省局審評中心自受理25個工作日內完成技術審評，出具技術審評意見。公布結果省局審評中心注冊處5個工作日內在國家局網站公布備案結果。附加100

100省局備案備注一：在說明書或標簽中增加“運動員慎用”字樣的簡易辦理程序：根據國家局“關于公布含有興奮劑目錄所列物質藥品名單的通知”要求，名單中品種需在原備案標簽或說明書上增加“運動員慎用”。申請人可自行將已加蓋省局備案章的說明書、標簽備案稿原件帶回省局，加蓋更正章即可。附加101

101省局備案備注二：下列情況省局不再受理說明書標簽變更的備案申請，申請人可憑相關變更批件與前一次備案稿合并使用，自行說明書標簽變更即可：已取行變更藥品規(guī)格批件。已取得變更直接接觸藥品包裝材料批件。已取得變更藥品有效期批件。已取得變更藥品生產企業(yè)名稱批件。已取得變更藥品生產地址及名稱批件。附加102

102省局審批，國家局備案申請及形式審查程序與省局備案程序相同。省局審查：需技術審評的，省局5個工作日內組織對藥物研制情況及條件進行現場核查，動態(tài)抽取3個生產批號的檢驗樣品，并通知藥品檢驗所進行樣品檢驗。自抽樣之日起2個工作日內由申請人自行將樣品送至指定的藥檢所檢驗。申請人在1周內將檢驗報告書連同申報資料一套交回省局審查。藥品注冊檢驗時間一般為30個工作日，同時進行標準復核為60工作日；特殊藥品和疫苗類制品60工作日，同時進行標準復核為90工作日。附加103

103省局審批，國家局備案審查結果：省局自收到檢驗通知10日內完成審查并出具批準意見。批準后3個工作日內告知申請人：符合規(guī)定，發(fā)給《藥品補充申請批件》，并上報國家局備案。不符合規(guī)定，發(fā)《審批意見通知件》，并說明理由。附加104

104國家局審批由省局將申請資料及審查意見移送至國家局。樣品檢驗報告由注冊檢驗所上報國家局。國家局技術審評：國家局審評中心40個工作日內完成技術審評，對于需要補充資料的，發(fā)給補充資料通知，申請人在4個月內補充資料，藥品審評中心13日內完成補充資料的審查。附加105

105國家局審批國家局審批：國家局20日內完成審批，并作出決定。20日內不能完成審批的，經主管局領導批準，可以延長10日；時限延長超過10日的，須報國務院批準。符合規(guī)定的，發(fā)給《藥品補充申請批件》。不符合規(guī)定的，發(fā)給《審批意見通知件》，并說明理由。備注：進口藥品補充申請直接報國家局。附加106

106補充申請獲得批準后：換發(fā)藥品批準證明文件的，原藥品批準證明文件由國家局予以注銷。增發(fā)藥品批準證明文件的，原批準證明文件繼續(xù)有效。原證明文件處理附加107

107藥品補充申請表申請表中可以同時填報多項由同一技術審評部門（指國家藥典委員、藥品審評中心、中國藥品生物制品檢定所）審評的注冊事項。報不同技術審評部門的申請事項應分別填寫不同的《藥品補充申請表》。注冊事項中未列事項，可選“其他”項，并填入事項說明。如：修改藥品名稱，填寫新的藥品名稱，并在“其他”事項注明“修改藥品名稱”。附加108

108證明性文件批準證明文件，屬換發(fā)批準文號的以換發(fā)文號為起點，2002年以后（含2002年）以生產批件或新藥證書為準，應能夠清晰了解該品種完整的歷史演變過程和目前狀況。附加109

109證明性文件藥品批準證明文件及其附件的復印件：藥品注冊批件、補充申請批件、商品名批準文件、藥品標準頒布件、藥品標準修訂批件、《新藥證書》、《進口藥品注冊證》、《醫(yī)藥產品注冊證》等。附件包括上述批件的附件，如藥品標準、說明書、包裝標簽樣稿及其他附件。附加110

110復審由申請人收到審批決定后10日內向國家局提出復審。申請人填寫《藥品注冊復審申請表》，并將電子申請表發(fā)送至國家局。申請人在國家局網站查詢確認電子申請表已發(fā)送成功后，將復審資料寄至SFDA行政受理服務中心審批。復審的內容僅限于原申請事項、原申請資料和樣品。國家局在50日內作出復審決定。維持原批準的，國家局不再受理再次復審申請。附加111

111申請減免臨床試驗減免臨床試驗的申請，應當在申請藥品注冊時一并提出，并在臨床綜述資料中詳細列出減免臨床試驗的理由及相關資料。附加112

112申請減免臨床試驗申請人獲得臨床試驗批件后，完成臨床試驗確有困難的，按補充申請的程序申請。申報資料包括：《藥品補充申請表》，臨床試驗批件，申請人申請報告（減免臨床試驗的依據和方案、并從臨床統(tǒng)計學、試驗入組病人情況等各方面論證其合理性）。附加113

113試行標準問題藥品試行標準轉為正式標準，原批準為試行標準的，到期需申請轉正。超期處理附加114

114試行標準的仿制仿制藥：已有國家標準的藥品。試行標準：新藥批準生產時批準的藥品標準，試行兩年后予以轉正。試行標準和轉正后的標準，都是該藥品的注冊標準，該企業(yè)必須執(zhí)行注冊標準。現已取消試行標準具有正式注冊標準的藥品，若無保護期或監(jiān)測期的限制，可以仿制，但仿制的是藥品，而不是藥品標準。附加115

115常見需注意問題表格填寫主要問題：新命名的復方制劑，應認真查詢數據庫，避免同名異方或同方異名的出現。中藥的命名應認真查詢數據庫，避免同名異方或同方異名的出現。附加116

116常見需注意問題全面了解有無申報限制，如新藥臨床公告、同品種已有生產或進口、藥品專利、暫停受理品種、含禁用藥材品種、其他特別情況等。藥品行政保護品種、已有專利。藥品有多個規(guī)格的，一表一規(guī)格。合劑、口服溶液、軟膏劑、滴眼劑、貼劑等，多劑量品種不同裝量按包裝規(guī)格管理，填寫一份表。提供的證明性文件發(fā)生變更的，應提供批準變更的證明。附加117

117感謝大家耐心傾聽！118