紅藻氨酸受體在難治性顳葉癲癇中的作用機(jī)制研究

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1、紅藻氨酸受體在難治性顳葉癲癇中的作用機(jī)制研究癲癇（Epilepsy，EP）是以腦神經(jīng)元過(guò)度同步放電引起反復(fù)癇性發(fā)作為特征的慢性反復(fù)發(fā)作性短暫腦功能失調(diào)綜合征，是神經(jīng)系統(tǒng)常見(jiàn)疾病之一。長(zhǎng)期以來(lái)人們一直在探索顳葉癲癇的病因，病變特點(diǎn)和發(fā)病機(jī)制，并努力尋找有效的治療措施。其中大量的研究集中在顳葉內(nèi)側(cè)型癲癇及難治性顳葉癲癇的關(guān)系上。顳葉內(nèi)側(cè)型癲癇的主要病理改變是顳葉內(nèi)側(cè)硬化（Mesialtemporalsclerosis,MTS）,表現(xiàn)為海馬結(jié)構(gòu)、海馬旁回杏仁核以及顳葉中下份神經(jīng)元變性丟失和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞增生，其中以海馬的改變最

2、為顯著[2]。研究表明顳葉內(nèi)側(cè)硬化主要病理改變除了神經(jīng)元數(shù)量減少和膠質(zhì)細(xì)胞增生外，還與該區(qū)域神經(jīng)突觸傳遞和突觸整合重組有關(guān)[3,4]。而參與突觸傳遞，影響突觸重組的主要因素為從屬于興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸受體家族中的紅藻氨酸受體（Kainatereceptors，KARs）[5]。近年在對(duì)于癲癇發(fā)病機(jī)制相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)受體的研究中，通過(guò)興奮性氨基酸-谷氨酸的結(jié)構(gòu)類似物紅藻氨酸（kainate，KA）誘導(dǎo)的癲癇動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)，KA在TLE中誘導(dǎo)癇樣發(fā)作和產(chǎn)生神經(jīng)病理性損害，表明KA是一種強(qiáng)效的神經(jīng)毒素[5,8]。通過(guò)分子克隆發(fā)現(xiàn)

3、KA與離子型谷氨酸受體存在高親和性[7]。KA是從一種海藻中提取的天然的興奮性氨基酸-谷氨酸的結(jié)構(gòu)類似物，其神經(jīng)興奮作用比谷氨酸強(qiáng)30～100倍,最初由于發(fā)現(xiàn)其可以選擇性損害腦細(xì)胞和少量軸索而引起科學(xué)家的注意[5]。后來(lái)發(fā)現(xiàn)KA在海馬局部應(yīng)用或全身注射均有特別嚴(yán)重的毒性作用,在遠(yuǎn)離海馬的其他腦區(qū)應(yīng)用也能損傷海馬，而且當(dāng)其劑量很小不至于產(chǎn)生海馬損傷時(shí),也可以誘導(dǎo)海馬出現(xiàn)癇樣發(fā)作。各種基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究的結(jié)果表明KARs在癲癇的發(fā)生發(fā)展中起到非常重要的作用。目前有以下方面的依據(jù)：（1）KA和KARs激動(dòng)劑可直接使海馬細(xì)胞去極化產(chǎn)

4、生癲癇樣電活動(dòng)，KARs拮抗劑可以控制癲癇發(fā)生：（2）研究發(fā)現(xiàn)KARs可促進(jìn)興奮性突觸傳遞，抑制中間神經(jīng)元GABA能活性，可誘發(fā)癲癇發(fā)作[8]；（3）KARs能誘導(dǎo)興奮性突觸后電流（EPSC）使突觸重組形成興奮性反饋回路，增加癲癇發(fā)作的敏感性[9]；（4）KARs參與誘導(dǎo)興奮性中毒，使神經(jīng)元細(xì)胞凋亡、壞死，產(chǎn)生病理性損害[11,12]。國(guó)內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)KARs功能，表達(dá)異常與癲癇的發(fā)生密切相關(guān)。本文將詳細(xì)討論KARs在難治性顳葉癲癇中的表達(dá)及作用機(jī)制。一、紅藻氨酸受體（KARs）的特點(diǎn)、分布和功能1.紅藻氨酸受體的特點(diǎn)和

5、分布：KA誘導(dǎo)的顳葉癲癇模型很早就發(fā)現(xiàn)KARs是離子型谷氨酸受體（glutamicreceptor，GLUR）中的一個(gè)獨(dú)立受體家族[7]。通過(guò)KARs亞基克隆明確發(fā)現(xiàn)KARs受體家族由五種受體亞基組成，包括GLUR5、GLUR6、GLUR7、KA1和KA2[7]，這些受體亞基是通過(guò)四聚體組合，而不是雜交組合[9]。KARs之所以被叫做離子型谷氨酸受體家族，是因?yàn)镵A與KARs受體亞基親和結(jié)合[12]。KARs在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中廣泛分布，皮質(zhì)的椎體細(xì)胞樹(shù)突棘的突觸后密度是主要分布部位，而膠質(zhì)細(xì)胞少見(jiàn)分布[3,4]。免疫組化

6、發(fā)現(xiàn)正常海馬中GLUR5和GLUR6分布較其他谷氨酸受體少[13]。GLUR5在非錐體細(xì)胞中優(yōu)勢(shì)表達(dá)，GLUR6在海馬CA3區(qū)錐體細(xì)胞和CA1區(qū)鋸齒狀顆粒細(xì)胞中高表達(dá)[8,11]，但兩者在海馬的GABA能中間神經(jīng)元中共表達(dá)[14]。在KARs受體家族中與癲癇發(fā)生有關(guān)的亞基中，目前主要對(duì)GLIU5和GLUR6研究的較多。2.紅藻氨酸受體的功能：KARs的主要的功能是促進(jìn)興奮性突觸傳遞，整合突觸內(nèi)電流，突觸重組，參與誘導(dǎo)興奮性中毒作用[3,21]。二、紅藻氨酸受體在顳葉癲癇中的表達(dá)GLUR5和GLUR6受體主要與邊緣葉癲癇

7、有關(guān)[10]，GLUR5受體特異性激動(dòng)劑ATPase可誘導(dǎo)自發(fā)性的邊緣葉癲癇電活動(dòng)，大鼠杏仁核注入腺苷三磷酸酶（ATPase）后一個(gè)月仍有邊緣葉癲癇反復(fù)發(fā)作[6]。KA誘導(dǎo)的癲癇大鼠的海馬區(qū)域則可見(jiàn)GLUR5mRNA水平持續(xù)性升高，提示GLUR5的激活參與邊緣葉癲癇活動(dòng)[16]。GLUR6同樣主要在海馬中發(fā)揮其作用。GLUR5與GLUR6在海馬的GABA能中間神經(jīng)元中共表達(dá)提示二者可能有協(xié)同作用。三、紅藻氨酸受體在癲癇發(fā)生中的作用機(jī)制1.調(diào)節(jié)突觸傳遞對(duì)KARs介導(dǎo)的神經(jīng)突觸傳遞釋放的機(jī)制研究，主要集中在外源性KARs受

8、體激動(dòng)劑調(diào)節(jié)突觸釋放上，而很少對(duì)內(nèi)源性谷氨酸激活突觸前KARs受體活性闡述。很多研究在CA3區(qū)錐體細(xì)胞產(chǎn)生的苔蘚纖維發(fā)現(xiàn)突觸前KARs受體的生理功能，在這些突觸中釋放谷氨酸活化突觸前自身受體，從而促進(jìn)突觸傳遞和突觸重組。這些突觸自身受體可能包括GLUR6和GLUR7亞基[17]。在海馬CA1錐體細(xì)胞突觸釋放谷氨酸作用于Schaff