拉呋替丁的合成工藝及質(zhì)量研究

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1、申報(bào)論文（中級(jí)）題目：拉呋替丁的合成工藝及質(zhì)量研究單位：姓名：申報(bào)專業(yè)：（西藥）藥品分析年月日摘要拉呋替丁是由日本Fujirebio和Taiho公司聯(lián)合開(kāi)發(fā)的第二代長(zhǎng)效組胺H2受體拮抗劑，具有持續(xù)的抗分泌作用和潛在的胃黏膜保護(hù)作用，2000年首次在日本上市。主要用于消化性潰瘍、胃炎、反流性食管炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍及其它相關(guān)癥狀的治療。為了確保合成工藝能夠得到合格的原料藥，對(duì)合成中的中間體進(jìn)行質(zhì)量研究，采用適當(dāng)?shù)姆治龇椒ê秃线m的質(zhì)控限度顯得尤為重要。根據(jù)對(duì)CTD格式申報(bào)資料的要求，對(duì)關(guān)鍵步驟的中間體的分析方法需提供驗(yàn)證資

2、料，在項(xiàng)目研究方案制定時(shí)就設(shè)計(jì)了較全面的中間體的質(zhì)量研究工作，本文詳述了拉呋替丁的合成和質(zhì)量研究工作。為了解決原工藝?yán)惶娑」に嚥襟E長(zhǎng)、雜質(zhì)較多的問(wèn)題，我公司對(duì)拉呋替丁采用市售中間體作為起始原料，縮短了工藝，解決了原工藝相應(yīng)中間產(chǎn)物雜質(zhì)較多影響產(chǎn)品質(zhì)量的問(wèn)題。同時(shí)，為考察變更工藝后拉呋替丁質(zhì)量變化情況，按照“已上市化學(xué)藥品變更的技術(shù)指導(dǎo)原則”對(duì)拉呋替丁進(jìn)行質(zhì)量研究。經(jīng)過(guò)液相條件的摸索和雜質(zhì)的分析將液相條件優(yōu)化為梯度洗脫的HPLC法，保證了有關(guān)雜質(zhì)的有效分離析。對(duì)選用的液相法進(jìn)行了方法學(xué)研究，結(jié)果表明，該方法準(zhǔn)確度和精密度均

3、符合要求，專屬性良好，可以作為拉呋替丁的有關(guān)物質(zhì)檢查方法。優(yōu)化后的分析方法及限度經(jīng)多批實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)證實(shí)能對(duì)該中間體進(jìn)行有效的控制，以保證得到合格的原料藥。關(guān)鍵詞：拉呋替?。挥嘘P(guān)物質(zhì)；高效液相色譜法I目錄摘要I目錄2前言11.合成工藝試驗(yàn)部分11.1反應(yīng)式11.2具體工藝流程22.質(zhì)量研究部分32.1有關(guān)物質(zhì)的研究32.2有關(guān)物質(zhì)分析方法的選擇與驗(yàn)證42.3對(duì)硝基苯酚測(cè)定方法驗(yàn)證94.分析與結(jié)論12前言拉呋替丁（Lafutidine）化學(xué)名為（(Z)-2-[(2-呋喃基甲基)亞磺?；鵠-N-[4-[4-9(哌啶基甲基)-2-吡啶

4、基-氧基]-2-丁烯基]乙酰胺），是由日本Fujirebio和Taiho公司聯(lián)合開(kāi)發(fā)的第二代長(zhǎng)效組胺H2受體拮抗劑。具有持續(xù)的抗分泌作用和潛在的胃黏膜保護(hù)作用，2000年首次在日本上市。主要用于消化性潰瘍、胃炎、反流性食管炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍及其它相關(guān)癥狀的治療[1]。在拉呋替丁的合成工藝中，原料藥的有關(guān)物質(zhì)控制是關(guān)鍵，因此在中間體的質(zhì)量研究中主要是對(duì)有關(guān)物質(zhì)建立合適的分析方法。當(dāng)前的法規(guī)對(duì)CTD申報(bào)資料要求列出已分離的中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并提供必要的方法學(xué)驗(yàn)證資料。與之前對(duì)申報(bào)資料的要求相比，更加明確了中間體質(zhì)量研究的

5、重要性，為使該品種順利申報(bào)，在對(duì)中間體研究的方案設(shè)計(jì)時(shí)就加大了質(zhì)量研究工作，明確了中間體方法驗(yàn)證的必要性。根據(jù)《化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)果確證研究技術(shù)指導(dǎo)原則》《化學(xué)藥物治療控制分析方法驗(yàn)證技術(shù)指導(dǎo)原則》等相關(guān)法規(guī)，我們對(duì)中間體的質(zhì)量控制方法及限度進(jìn)行了研究。本文主要總結(jié)了拉呋替丁的中間體的質(zhì)量分析方法的研究工作。1.合成工藝試驗(yàn)部分1.1反應(yīng)式131.2具體工藝流程1.2.1N-{-4-[4-（哌啶基甲基）吡啶基-2-氧代]-順-2-烯丁基}鄰苯二甲酰亞胺（LF-08）的制備將5Kg馬來(lái)酸鹽投入到50L反應(yīng)釜中，倒入乙酸乙

6、酯20L，機(jī)械攪拌，使其懸浮。降溫至0-10℃，滴加10%NaOH溶液攪拌5小時(shí)至固體完全溶解。分出水層，有機(jī)層用飽和食鹽水洗。減壓蒸干溶劑，直接用于下一步反應(yīng)。1.2.24-[4-（哌啶基甲基）吡啶基-2-氧代]-順-2-烯丁胺（LF-09）的制備50℃下用20L乙醇將LF-08溶解，降溫至0-15℃倒入甲胺10L，自然升至室溫（20-30℃）反應(yīng)5小時(shí)。降溫至0-15℃緩慢倒入10%NaOH溶液（0.5Kg溶解到3L水中），反應(yīng)1hr。減壓濃縮溶劑，至基本不再滴出。向反應(yīng)罐中加入3L飽和氯化鈉溶液和20L乙酸乙酯溶液，

7、攪拌10min，靜置，分出水層。有機(jī)層用飽和食鹽水洗，用無(wú)水硫酸鈉（1.5Kg）干燥2小時(shí)，濾除干燥劑，用1L乙酸乙酯洗濾餅。滴定測(cè)得LF-099.14mol，收率92.7%。1.2.3LF-10的制備將上述溶液置于50L反應(yīng)釜中，攪拌下加入活性酯2.82Kg，20-30℃反應(yīng)3hr。降溫至0-10℃滴加鹽酸溶液（0.8L溶于8L水）。分出水層，用乙酸乙酯提取。水層倒回反應(yīng)罐，加入乙酸乙酯17L，冰浴0-10℃滴加氫氧化鈉溶液（0.72Kg溶于5L水中）。滴加完反應(yīng)20min，分出水層，有機(jī)層用飽和食鹽水洗。50℃，2Kg

8、無(wú)水硫酸鎂干燥2hr，過(guò)濾，干燥劑用2L乙酸乙酯洗。滴定得8.4mol，3.62Kg，收率92%。0-15℃攪拌析晶5hr。過(guò)濾，濾餅用乙酸乙酯（3L、2L）洗。得粗品3.4Kg。母液濃縮至2L，0-15℃攪拌析晶5hr，回收產(chǎn)品0.2Kg。1.2.4重結(jié)晶將3.4Kg拉呋替丁粗品用16L乙酸乙酯回流溶