igf-1保護(hù)高氧性肺損傷作用機(jī)制的研究近況

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1、IGF-1保護(hù)高氧性肺損傷作用機(jī)制的研究近況【關(guān)鍵詞】高氧性肺損傷；胰島素樣生長因子；細(xì)胞保護(hù)　　目前發(fā)現(xiàn)胰島素樣生長因子(insulin-likegrowthfactor，IGF)有兩種，分別為IGF-1和IGF-2。近年來，隨著對IGF-1認(rèn)識和研究的不斷深入，人們發(fā)現(xiàn)IGF-1和其他許多生長因子如神經(jīng)生長因子(NGF)、血小板源性生長因子(PDGF)、表皮生長因子(EGF)、內(nèi)皮素(ET)等在細(xì)胞凋亡的調(diào)控方面有重要的作用［1］，在高氧性肺損傷方面也發(fā)揮著重要的保護(hù)作用。筆者就近年來IGF-1在高氧性肺損傷的保護(hù)機(jī)理的研究近況作

2、一簡述?！　?高氧性肺損傷的機(jī)理　　高氧性肺損傷是一種以彌漫性肺細(xì)胞損傷為基礎(chǔ)，肺水腫和微肺不張為其病理特征，并可迅速影響氣體交換的肺部炎癥。目前對其發(fā)病機(jī)理的研究有如下方面?！　?.1氧自由基肺損害的機(jī)理10吸入高濃度氧后，肺是第一個接觸器官，其氧分壓水平高于其他組織，肺泡巨噬細(xì)胞首先受損，受損后的巨噬細(xì)胞釋放出的一些因子能激活多形核粒細(xì)胞(PMN)或嗜中性粒細(xì)胞，后兩者產(chǎn)生H2O2、O-2及OH-，它們進(jìn)入支氣管內(nèi)可致肺水腫。同時高氧情況下，活化的中性粒細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的粘附為細(xì)胞釋放氧自由基和蛋白酶創(chuàng)造了“微環(huán)境”，正常時因體內(nèi)存

3、在有氧消除劑和抗蛋白酶而難以發(fā)揮作用。一旦中性粒細(xì)胞被大量的細(xì)胞因子激活并移行入間質(zhì)，打破體內(nèi)的平衡，即可引起組織的廣泛損傷。Garter、Lee、ChettyA［2～4］證實(shí)大鼠在高氧環(huán)境中能引起氧毒性肺損傷。Pardo等［5］的研究認(rèn)為純氧中大鼠肺明膠酶和膠原酶表達(dá)增加，急性暴露在純氧中的這些金屬樣蛋白酶的調(diào)節(jié)提示高氧引起的肺損害可能是通過細(xì)胞外間質(zhì)成分的降解有關(guān)。同時氧自由基和反應(yīng)性氧代謝產(chǎn)物還攻擊生物膜中的多不飽和脂肪酸(PUFA)，引發(fā)脂質(zhì)過氧化作用，并形成脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物，如醛基、酮基、羧基等，而且還能通過脂質(zhì)過氧化的分解產(chǎn)

4、物引起細(xì)胞損傷。因此氧自由基對肺的損傷機(jī)理，可能是以下三個方面：①損傷肺泡上皮細(xì)胞和肺毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能導(dǎo)致嚴(yán)重的肺損傷；②造成肺泡上皮細(xì)胞和肺毛細(xì)血管細(xì)胞成分間的交聯(lián)，使整個細(xì)胞功能降低或喪失；③破壞某些酶的活力，影響細(xì)胞膜的功能。　　1.2高氧對內(nèi)皮細(xì)胞的損害機(jī)理吸純氧3～6h就可以損傷正常人的纖毛上皮功能。亞致死量的氧濃度在體內(nèi)可導(dǎo)致肺泡Ⅱ型內(nèi)皮細(xì)胞的損傷。高濃度氧培養(yǎng)離體肺內(nèi)皮細(xì)胞，其自由基含量有升高趨勢。內(nèi)皮細(xì)胞受損的主要表現(xiàn)是生長速度減慢、細(xì)胞形態(tài)改變、培養(yǎng)基中乳酸脫氫酶釋放增多及內(nèi)皮細(xì)胞多形核白細(xì)胞粘附增多。肺

5、血管內(nèi)皮細(xì)胞可能通過以下機(jī)理參與高氧性肺損傷：①10參與細(xì)胞與細(xì)胞之間的粘附，啟始白細(xì)胞遷移；②通過改變內(nèi)皮屏障的通透性，使蛋白質(zhì)液進(jìn)入肺間質(zhì)。多形核白細(xì)胞被激活后釋放有害物質(zhì)，損傷內(nèi)皮細(xì)胞的完整性，從而產(chǎn)生通透性肺水腫；③通過釋放和代謝血管活性物質(zhì)和炎性介質(zhì)，如5-羥色胺、去甲腎上腺素、緩激肽、前列腺素、內(nèi)皮素和細(xì)胞因子等，導(dǎo)致肺損傷?！　?.3細(xì)胞因子引起肺損傷的機(jī)理動物實(shí)驗(yàn)表明［6］，高氧可促進(jìn)肺中多種促炎性細(xì)胞因子的表達(dá)，目前認(rèn)為腫瘤壞死因子(TNF-α)，白細(xì)胞介素-1(IL-1)，白細(xì)胞介素-8(IL-8)、轉(zhuǎn)化生長因子β

6、等細(xì)胞因子可能參與了此過程。其確切機(jī)理目前尚不清楚，可能是高氧時活性氧產(chǎn)生增多，激活了核轉(zhuǎn)錄因子(NF-κB)，NF-κB與淋巴細(xì)胞核中某些細(xì)胞因子基因的啟動子或增強(qiáng)子結(jié)合，促進(jìn)某些細(xì)胞因子mRNA的轉(zhuǎn)錄和翻譯，從而合成細(xì)胞因子增多。此外，粘附因子、血小板活化因子、白三烯等均參與肺損傷的形成，高氧亦可加速細(xì)胞凋亡?！　?IGF-1特性及作用機(jī)制　　2.1IGF-1特性10IGF-1結(jié)構(gòu)上類似于胰島素的多肽，由擁有70個氨基酸的單鏈組成，再由3個雙硫鍵交叉連接而成，分子量為7.5KD，分為A、B、C、D四個區(qū)。A、B區(qū)中50%的氨基酸序

7、列與胰島素相同。過去認(rèn)為肝臟是合成IGF-1的唯一器官，近年研究證實(shí)，許多組織、細(xì)胞在不同的發(fā)育階段都有IGF-1的表達(dá)。它不僅作為內(nèi)分泌因子存在于血循環(huán)中，而且還能通過自分泌或旁分泌方式，在組織局部發(fā)揮作用。IGF-1既具有胰島素樣作用，又可促進(jìn)細(xì)胞分化和增殖，在人和其他脊椎動物的正常生長和發(fā)育過程中起著重要作用。IGF是通過細(xì)胞表面受體而起作用的。IGF-1受體(IGF-1R)與胰島素受體結(jié)構(gòu)很相似，IGF-1R對IGF-1親和力很高，而對IGF-2和胰島素的親和力極低。在生長過程中起主要作用的也是IGF-1R，當(dāng)IGF-1與其受

8、體結(jié)合發(fā)揮正常的生物效應(yīng)時，IGF-2有潛在的啟動作用。實(shí)際上，IGF-1和IGF-2對生長過程的影響主要都是通過IGF-1R介導(dǎo)的，而不是IGF-2受體。在血漿和各種生物體液中，IGF-1通常與結(jié)合蛋白結(jié)合成復(fù)合物的形