多囊卵巢綜合征胰島素抵抗的研究進(jìn)展

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1、多囊卵巢綜合征胰島素抵抗的研究進(jìn)展【摘要】　　胰島素抵抗(IR)及高胰島素血癥是多囊卵巢綜合征(PCOS)患者代謝異常的基本特征，也是PCOS患者內(nèi)分泌代謝紊亂的主要特征之一。肥胖型PCOS患者高胰島素血癥發(fā)生率高達(dá)75％，非肥胖型PCOS患者約為30％。流行病學(xué)調(diào)查顯示PCOS患者發(fā)生2型糖尿病、高血壓、冠心病等疾病的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，胰島素抵抗作為PCOS的重要病理生理改變，可能在PCOS的發(fā)生發(fā)展中起中心環(huán)節(jié)的作用。本文對(duì)此進(jìn)行了綜述?！娟P(guān)鍵詞】胰島素抵抗多囊卵巢綜合征高雄激素血癥胰島素增敏劑　　多囊卵巢綜合征(P

2、olycysticOvarianSyndrome，PCOS)是一種育齡期婦女最常見(jiàn)的內(nèi)分泌疾病，影響著6％～7％育齡女性，以慢性無(wú)排卵和高雄激素血癥為主要特征，臨床表現(xiàn)多樣。典型臨床表現(xiàn)包括不同程度的月經(jīng)異常、不孕、多毛、痤瘡、肥胖、脫發(fā)、卵巢多囊性改變等，并常伴有隨年齡增長(zhǎng)而呈現(xiàn)日益明顯的胰島素抵抗和高胰島素血癥和高脂血癥［1］。　　1PCOS胰島素抵抗病理生理學(xué)機(jī)制　　胰島素抵抗(insulin11resistance，IR)，是指單位濃度的胰島素細(xì)胞效應(yīng)減弱，胰島β細(xì)胞通過(guò)分泌增多的胰島素，使血糖得以維持正常；

3、當(dāng)IR繼續(xù)加劇，β細(xì)胞分泌胰島素出現(xiàn)消耗性下降，一旦B細(xì)胞功能失代償，即發(fā)生糖耐量受損及糖尿病。高胰島素血癥是IR狀態(tài)下胰島素調(diào)節(jié)糖代謝尚處于代償階段的標(biāo)志。PCOS患者胰島素經(jīng)典靶組織和非經(jīng)典靶組織如卵巢等的胰島素抵抗可協(xié)同作用，誘導(dǎo)PCOS患者肥胖、糖代謝異常和卵巢生殖行為的改變?！　?．1PCOS胰島素抵抗與高雄激素血癥高胰島素血癥可能通過(guò)多1種機(jī)制引起高雄激素血癥，主要是刺激卵巢分泌雄激素過(guò)多：（1）高胰島素血癥使卵巢類固醇激素合成的關(guān)鍵酶—細(xì)胞色素P450c17α的活性增強(qiáng)，后者是卵巢和腎上腺合成雄激素的關(guān)

4、鍵酶，直接刺激卵巢雄激素的合成引起高雄激素血癥［2］；（2）胰島素結(jié)構(gòu)與胰島素樣生長(zhǎng)因子(1GF1)相似，高水平的胰島素可與IGF1競(jìng)爭(zhēng)性和人類卵巢IGF1受體結(jié)合，增加卵巢間質(zhì)細(xì)胞LH受體，增強(qiáng)LH促進(jìn)卵泡膜細(xì)胞雄激素生成作用；（3）高胰島素血癥同時(shí)能抑制肝臟合成胰島素生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白(IGFBP1)，從而導(dǎo)致游離的胰島素樣生長(zhǎng)因子(1GF1)增多，IGF1的增多進(jìn)一步加劇局部的高胰島素環(huán)境，通過(guò)旁分泌系統(tǒng)影響卵巢類固醇激素的合成，促進(jìn)卵泡膜細(xì)胞LH依賴性雄激素的產(chǎn)生。（4）高雄激素血癥進(jìn)一步加劇IR，

5、引起惡性循環(huán)［3］?！　?.2PCOS胰島素抵抗與多囊卵巢11胰島素水平異常升高，高胰島素血癥持續(xù)刺激卵巢分泌過(guò)多的雄激素。卵巢局部過(guò)高濃度的雄激素不僅不能提高顆粒細(xì)胞芳香化酶活性及促進(jìn)雌激素的產(chǎn)生，反而轉(zhuǎn)化為不能芳香化的雙氫睪酮，并抑制FSH誘導(dǎo)的芳香化酶活性及顆粒細(xì)胞LH受體生成，芳香化酶的活性降低引起FSH－顆粒細(xì)胞軸的功能低下，卵泡缺乏FSH的刺激，生長(zhǎng)速度緩慢，導(dǎo)致竇前卵泡和小竇狀卵泡堆積，卵泡不能發(fā)育成熟，導(dǎo)致大量竇卵泡積聚，形成特有的多囊卵巢的形態(tài)。竇卵泡發(fā)育停滯的機(jī)制固然在于低FSH，但原發(fā)因素仍在于

6、過(guò)多的竇前卵泡生長(zhǎng)［4］。PCOS患者卵巢內(nèi)的卵泡數(shù)量多少?zèng)Q定了是否排卵、對(duì)促排卵治療的成功率和能否建立正常月經(jīng)周期?！　?.3PCOS卵巢胰島素抵抗卵巢既是女性生殖功能的基本結(jié)構(gòu)單位，也是能量代謝活躍的器官。它含有介導(dǎo)胰島素所有作用的信號(hào)蛋白和代謝酶。PCOS患者卵巢胰島素抵抗和糖代謝異常機(jī)制：（1）Rice等［5］發(fā)現(xiàn)，胰島素調(diào)節(jié)PCOS卵巢顆粒細(xì)胞的葡萄糖攝取和葡萄糖利用后代謝產(chǎn)物—乳酸的合成量明顯下降；（2）PCOS卵巢組織學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，調(diào)節(jié)糖代謝的胰島素信號(hào)蛋白表達(dá)量和分布明顯異常；（3）PCOS患者卵巢胰島

7、素受體的自身磷酸化下降，導(dǎo)致胰島素調(diào)節(jié)糖代謝的信號(hào)減弱。（4）PCOS卵巢顆粒細(xì)胞與對(duì)照組比較，其胰島素促糖原合成下降，而DNA合成相似。卵巢胰島素抵抗和糖代謝異常是PCOS患者卵巢的內(nèi)在特征，本質(zhì)上表現(xiàn)卵巢細(xì)胞IGF1的分裂信號(hào)放大和組織反應(yīng)性升高，共同的病理基礎(chǔ)是胰島素底物等關(guān)鍵信號(hào)因子的表達(dá)異常［6］。11　　2PCOS胰島素抵抗的評(píng)估　　2.1PCOSIR的臨床征象PCOS存在嚴(yán)重的胰島素抵抗者，常存在明顯的黑棘皮癥表現(xiàn)。黑棘皮癥是高胰島素血癥的皮膚體征，多發(fā)生在皮膚皺褶處，如腋部、頸部的背面及側(cè)面、腹股溝

8、、肛門(mén)生殖器等部位，且呈對(duì)稱分布。早期呈淡棕色毛絨樣感覺(jué)，是局部皮膚角質(zhì)化及色索沉著之故。肥胖伴黑棘皮征是PCOS存在胰島素抵抗的臨床標(biāo)志，隨著肥胖及IR的改善，黑棘皮征亦可減退?！　?.2PCOSIR的實(shí)驗(yàn)室測(cè)定法正常血糖一高胰島素鉗夾試驗(yàn)是目前用于評(píng)估胰島素敏感性的金標(biāo)準(zhǔn)，但其昂貴，耗時(shí)，需大量人力物力，在實(shí)際應(yīng)用中難以完成。臨床上PCOS