多囊卵巢綜合征患者的胰島素抵抗

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1、多囊卵巢綜合征患者的胰島素抵抗　　（一）胰島素作用的細胞機理　　胰島素是人體最重要的代謝激素，也是唯一降糖激素。胰島素的生物學作用主要是調(diào)節(jié)糖代謝和脂代謝，還通過調(diào)控基因表達和蛋白質(zhì)合成等進一步影響相應器官的功能，這與其受體所分布的器官有關。胰島素受體結(jié)構(gòu)上含有的2個α及β亞單位，通過二硫鏈橋相連。α亞單位位于細胞外，β亞單位含有細胞外部分、跨膜部分及細胞內(nèi)部分。其中，β亞單位細胞內(nèi)部分包括近膜區(qū)、調(diào)控區(qū)及C末端區(qū)。α亞單位與胰島素分子結(jié)合后，通過自身的變構(gòu)作用，使β亞單位氨基酸殘基自身磷酸化，并進一步磷酸化細胞內(nèi)各種酶反應底物，如胰島素受體底物等。胰島素與受體結(jié)合，實現(xiàn)

2、信號的跨膜傳遞。胰島素受體自身磷酸化作用之一，是激活胰島素受體底物-2及磷酯酰肌醇-3(PI-3)激酶，通過一系列作用使輸送葡萄糖的葡萄糖載體蛋白-4，由細胞內(nèi)的貯存池移位并融合到細胞膜上，大大加速葡萄糖由細胞外到細胞內(nèi)的跨膜運輸過程，為完成該細胞的生物學功能提供能源，此為PI-3途徑；胰島素受體自身磷酸化作用之二，是使胰島素受體底物-1及有絲分裂激活蛋白(MAP)激酶磷酸化，影響基因調(diào)控及蛋白合成的各種酶，實現(xiàn)胰島素調(diào)節(jié)該細胞所具備的特殊功能，此為MAP途徑。這兩種信號傳遞途徑，與受體內(nèi)酪氨酸殘基的自身磷酸化作用有關?！　?二)IR血糖調(diào)節(jié)的代償及失代償　　IR是指機體

3、內(nèi)生理水平的胰島素促進器官、組織和細胞吸收、利用葡萄糖效能下降的一種代謝狀態(tài)。正常血糖的維持是機體糖代謝調(diào)節(jié)處于平衡狀態(tài)的標志。機體從IR發(fā)展到高血糖的基本過程是：IR狀態(tài)下，主要是肌肉等外周組織胰島素介導的葡萄糖攝取效能下降，為避免由此出現(xiàn)的高血糖，胰腺B細胞代償性形成高胰島素血癥，使血糖長期維持正常；當IR繼續(xù)加劇，胰腺B細胞分泌胰島素出現(xiàn)消耗性下降，到一定程度時，脂肪組織也因IR導致游離脂肪酸釋放入血顯著增加，游離脂肪酸不僅進一步加劇胰島素介導葡萄糖攝取障礙，而更加重要的是，游離脂肪酸流入肝臟增加，刺激肝內(nèi)游離脂肪酸氧化及糖異生，導致肝葡萄糖合成(HGP)及釋放增加

4、，外周血糖水平不再因代償性高胰島素血癥而維持正常，血糖從此驟然升高。機體在IR狀態(tài)下維持血糖正常的代償過程較為漫長，而游離脂肪酸使IR血糖升高的失代償過程較為迅速。IR狀態(tài)下高血糖一旦出現(xiàn)，一方面使吸收利用葡萄糖有障礙的外周組織的葡萄糖流入量絕對值增加，另一方面失去了相對正常的血糖濃度，導致顯性糖尿病發(fā)生。高胰島素血癥是IR狀態(tài)下胰島素調(diào)節(jié)糖代謝尚處于代償階段的標志。二、PCOS患者的IR　?。ㄒ唬㊣R的臨床特點　　IR及高胰島素血癥是PCOS患者糖代謝異常的基本特征，其中肥胖患者高胰島素血癥發(fā)生率約75%，而非肥胖患者也達30%以上。PCOS的肥胖患者占50%～75%，

5、使PCOS患者的糖耐量低減總發(fā)生率達20%～40%［1］。PCOS患者IR的臨床特點［2］：(1)肥胖及不肥胖患者與其年齡及體重匹配的對照組比較均有IR及高胰島素血癥，但肥胖因素明顯加劇IR。(2)不同種族患者的臨床表現(xiàn)存在差異，但IR卻是共同特點。(3)患者生殖功能障礙的程度不同，IR程度不同。月經(jīng)稀發(fā)及無排卵患者IR嚴重于部分月經(jīng)正常及有排卵患者；肥胖患者的IR重于非肥胖患者，生殖功能障礙也重于非肥胖患者。(4)青春期患者常先表現(xiàn)為IR及高胰島素血癥，后表現(xiàn)有雄激素過多及無排卵等生殖功能障礙，即IR與生殖功能障礙在時間上存在先后次序。近20年來，大量研究證實PCOS的

6、IR為中等程度IR，胰島素介導葡萄糖攝取的效能下降系［5］。進一步研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)靜脈葡萄糖負荷后，胰島素反應濃度相對于外周組織的胰島素敏感性下降而言明顯低于相應正常婦女，即PCOS患者糖耐量后的高胰島素血癥水平并未達到外周胰島素抵抗引起代償性增加的應有高度，其B細胞產(chǎn)生胰島素反應也遲鈍［3］。PCOS患者胰腺B細胞功能失調(diào)的這種特殊性與是否肥胖及糖耐量低減無關。(2)肝臟IR。表現(xiàn)為HGP合成增加和胰島素代謝清除下降，這與PCOS患者是否肥胖有關，不肥胖患者無此異常［4］。HGP增加可加快機體IR狀態(tài)下對血糖調(diào)節(jié)的失代償，導致高血糖發(fā)生及2型糖尿?。?］。肝臟對胰島素代謝清

7、除下降是肥胖加重PCOS的IR和高胰島素血癥機理之一［4］。(3)外周組織IR。這主要與肌肉、脂肪等組織內(nèi)胰島素受體后的磷酸化異常，使胰島素信號傳遞途徑缺陷有關。磷酰胺酸分析發(fā)現(xiàn)，約50%PCOS患者皮膚的脂肪細胞上胰島素受體的基礎磷酸化作用增加，而胰島素介導的受體進一步磷酸化作用減弱。前者與受體上絲氨酸殘基的已磷酸化數(shù)量增多有關，而后者與受體上胰島素介導的酪氨酸殘基的可磷酸化數(shù)量減少有關［3］。實驗證實，胰島素受體絲氨酸磷酸化數(shù)量增加是細胞內(nèi)胰島素信號傳遞的終止信息。約30%PCOS的IR患者胰島素受體的基礎磷酸化作用及胰島