多囊卵巢綜合征患者的胰島素抵抗

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1、多囊卵巢綜合征患者的胰島素抵抗　?。ㄒ唬┮葝u素作用的細(xì)胞機(jī)理　　胰島素是人體最重要的代謝激素，也是唯一降糖激素。胰島素的生物學(xué)作用主要是調(diào)節(jié)糖代謝和脂代謝，還通過(guò)調(diào)控基因表達(dá)和蛋白質(zhì)合成等進(jìn)一步影響相應(yīng)器官的功能，這與其受體所分布的器官有關(guān)。胰島素受體結(jié)構(gòu)上含有的2個(gè)α及β亞單位，通過(guò)二硫鏈橋相連。α亞單位位于細(xì)胞外，β亞單位含有細(xì)胞外部分、跨膜部分及細(xì)胞內(nèi)部分。其中，β亞單位細(xì)胞內(nèi)部分包括近膜區(qū)、調(diào)控區(qū)及C末端區(qū)。α亞單位與胰島素分子結(jié)合后，通過(guò)自身的變構(gòu)作用，使β亞單位氨基酸殘基自身磷酸化，并進(jìn)一步磷酸化細(xì)胞內(nèi)各種酶反應(yīng)底物，如胰島素受體底物等。胰島素與受體結(jié)合，實(shí)現(xiàn)

2、信號(hào)的跨膜傳遞。胰島素受體自身磷酸化作用之一，是激活胰島素受體底物-2及磷酯酰肌醇-3(PI-3)激酶，通過(guò)一系列作用使輸送葡萄糖的葡萄糖載體蛋白-4，由細(xì)胞內(nèi)的貯存池移位并融合到細(xì)胞膜上，大大加速葡萄糖由細(xì)胞外到細(xì)胞內(nèi)的跨膜運(yùn)輸過(guò)程，為完成該細(xì)胞的生物學(xué)功能提供能源，此為PI-3途徑；胰島素受體自身磷酸化作用之二，是使胰島素受體底物-1及有絲分裂激活蛋白(MAP)激酶磷酸化，影響基因調(diào)控及蛋白合成的各種酶，實(shí)現(xiàn)胰島素調(diào)節(jié)該細(xì)胞所具備的特殊功能，此為MAP途徑。這兩種信號(hào)傳遞途徑，與受體內(nèi)酪氨酸殘基的自身磷酸化作用有關(guān)?！　?二)IR血糖調(diào)節(jié)的代償及失代償　　IR是指機(jī)體

3、內(nèi)生理水平的胰島素促進(jìn)器官、組織和細(xì)胞吸收、利用葡萄糖效能下降的一種代謝狀態(tài)。正常血糖的維持是機(jī)體糖代謝調(diào)節(jié)處于平衡狀態(tài)的標(biāo)志。機(jī)體從IR發(fā)展到高血糖的基本過(guò)程是：IR狀態(tài)下，主要是肌肉等外周組織胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取效能下降，為避免由此出現(xiàn)的高血糖，胰腺B細(xì)胞代償性形成高胰島素血癥，使血糖長(zhǎng)期維持正常；當(dāng)IR繼續(xù)加劇，胰腺B細(xì)胞分泌胰島素出現(xiàn)消耗性下降，到一定程度時(shí)，脂肪組織也因IR導(dǎo)致游離脂肪酸釋放入血顯著增加，游離脂肪酸不僅進(jìn)一步加劇胰島素介導(dǎo)葡萄糖攝取障礙，而更加重要的是，游離脂肪酸流入肝臟增加，刺激肝內(nèi)游離脂肪酸氧化及糖異生，導(dǎo)致肝葡萄糖合成(HGP)及釋放增加

4、，外周血糖水平不再因代償性高胰島素血癥而維持正常，血糖從此驟然升高。機(jī)體在IR狀態(tài)下維持血糖正常的代償過(guò)程較為漫長(zhǎng)，而游離脂肪酸使IR血糖升高的失代償過(guò)程較為迅速。IR狀態(tài)下高血糖一旦出現(xiàn)，一方面使吸收利用葡萄糖有障礙的外周組織的葡萄糖流入量絕對(duì)值增加，另一方面失去了相對(duì)正常的血糖濃度，導(dǎo)致顯性糖尿病發(fā)生。高胰島素血癥是IR狀態(tài)下胰島素調(diào)節(jié)糖代謝尚處于代償階段的標(biāo)志。二、PCOS患者的IR　　（一）IR的臨床特點(diǎn)　　IR及高胰島素血癥是PCOS患者糖代謝異常的基本特征，其中肥胖患者高胰島素血癥發(fā)生率約75%，而非肥胖患者也達(dá)30%以上。PCOS的肥胖患者占50%～75%，

5、使PCOS患者的糖耐量低減總發(fā)生率達(dá)20%～40%［1］。PCOS患者IR的臨床特點(diǎn)［2］：(1)肥胖及不肥胖患者與其年齡及體重匹配的對(duì)照組比較均有IR及高胰島素血癥，但肥胖因素明顯加劇IR。(2)不同種族患者的臨床表現(xiàn)存在差異，但I(xiàn)R卻是共同特點(diǎn)。(3)患者生殖功能障礙的程度不同，IR程度不同。月經(jīng)稀發(fā)及無(wú)排卵患者IR嚴(yán)重于部分月經(jīng)正常及有排卵患者；肥胖患者的IR重于非肥胖患者，生殖功能障礙也重于非肥胖患者。(4)青春期患者常先表現(xiàn)為IR及高胰島素血癥，后表現(xiàn)有雄激素過(guò)多及無(wú)排卵等生殖功能障礙，即IR與生殖功能障礙在時(shí)間上存在先后次序。近20年來(lái)，大量研究證實(shí)PCOS的

6、IR為中等程度IR，胰島素介導(dǎo)葡萄糖攝取的效能下降系［5］。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)靜脈葡萄糖負(fù)荷后，胰島素反應(yīng)濃度相對(duì)于外周組織的胰島素敏感性下降而言明顯低于相應(yīng)正常婦女，即PCOS患者糖耐量后的高胰島素血癥水平并未達(dá)到外周胰島素抵抗引起代償性增加的應(yīng)有高度，其B細(xì)胞產(chǎn)生胰島素反應(yīng)也遲鈍［3］。PCOS患者胰腺B細(xì)胞功能失調(diào)的這種特殊性與是否肥胖及糖耐量低減無(wú)關(guān)。(2)肝臟IR。表現(xiàn)為HGP合成增加和胰島素代謝清除下降，這與PCOS患者是否肥胖有關(guān)，不肥胖患者無(wú)此異常［4］。HGP增加可加快機(jī)體IR狀態(tài)下對(duì)血糖調(diào)節(jié)的失代償，導(dǎo)致高血糖發(fā)生及2型糖尿病［3］。肝臟對(duì)胰島素代謝清

7、除下降是肥胖加重PCOS的IR和高胰島素血癥機(jī)理之一［4］。(3)外周組織IR。這主要與肌肉、脂肪等組織內(nèi)胰島素受體后的磷酸化異常，使胰島素信號(hào)傳遞途徑缺陷有關(guān)。磷酰胺酸分析發(fā)現(xiàn)，約50%PCOS患者皮膚的脂肪細(xì)胞上胰島素受體的基礎(chǔ)磷酸化作用增加，而胰島素介導(dǎo)的受體進(jìn)一步磷酸化作用減弱。前者與受體上絲氨酸殘基的已磷酸化數(shù)量增多有關(guān)，而后者與受體上胰島素介導(dǎo)的酪氨酸殘基的可磷酸化數(shù)量減少有關(guān)［3］。實(shí)驗(yàn)證實(shí)，胰島素受體絲氨酸磷酸化數(shù)量增加是細(xì)胞內(nèi)胰島素信號(hào)傳遞的終止信息。約30%PCOS的IR患者胰島素受體的基礎(chǔ)磷酸化作用及胰島