口腔、鼻腔與直腸給藥新劑型

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1、口腔、鼻腔與直腸給藥新劑型粘膜存在于人體各腔道內(nèi)。目前，臨床常用的口服制劑都是通過(guò)胃腸道粘膜吸收，但是，對(duì)于在胃腸道中不穩(wěn)定、有刺激性和首過(guò)效應(yīng)明顯的藥物，如肽類藥物、普萘洛爾、利多卡因和一些抗生素不宜口服給藥，過(guò)去這些藥物一船采用注射給藥，長(zhǎng)期用藥給患者造成痛苦。近年來(lái)的研究表明，藥物經(jīng)粘膜吸收可以避免首過(guò)效應(yīng)，提高生物利用度，達(dá)到全身治療的目的，同時(shí)，粘膜給藥方法簡(jiǎn)便，患者易于接受，因此，粘膜給藥新劑型的開(kāi)發(fā)研究日益受到重視。粘膜給藥新劑型主要包括口腔給藥、鼻腔給藥、直腸給藥、眼部給藥和陰道給藥等?？谇?、鼻腔與直

2、腸給藥新劑型的研究主要是篩選適當(dāng)基質(zhì)，研制粘膜粘附劑。篩選滲透促進(jìn)劑和制成前體藥物，增加這些部位的吸收。利用粘膜粘附劑，粘附于用藥部位，加強(qiáng)藥物與粘膜接觸的緊密性和持續(xù)性，控制藥物吸收速率和吸收量，因而有利于藥物吸收。第一節(jié)口腔給藥新劑型1847年，Sobrero等首先報(bào)道硝酸甘油可以經(jīng)口腔粘膜吸收進(jìn)入人體血液循環(huán)系統(tǒng)，1879年，Murrdl用硝酸甘油滴劑舌下給藥緩解心絞痛，一個(gè)多世紀(jì)以來(lái)．硝酸甘油舌下給藥成功的臨床應(yīng)用，激發(fā)人們研究口腔給藥新劑型。與其他粘膜給藥途徑比較，口腔給藥具有以下優(yōu)點(diǎn)：1、口腔給藥方便，易

3、用，易去掉。2、由于口服給藥常用，所以，口腔給藥易被病人接受。3、口腔耐受外界影響能力比較強(qiáng)，可以推斷當(dāng)口腔粘膜受到小面積的可逆性刺激或破壞后，可以較好地恢復(fù)?？谇唤o藥新劑型一般采用口腔貼膜劑和口腔貼片劑?？谇毁N膜劑是把藥物溶解或分散在含生物粘附性膜材料的溶液中，制成透明、半透明或不透明薄膜狀柔軟固體，口腔貼膜劑通常較薄見(jiàn)圖11—1(a)?？谇毁N片劑是把藥物溶解或分散在具生物粘附性的輔料中，形成粘貼層，外表層由惰性材料制成，防止唾液對(duì)含藥層的溶解見(jiàn)圖11—1(b)。一、口腔粘膜的生理特點(diǎn)和吸收過(guò)程(一)口腔粘膜的生理

4、解剖特點(diǎn)口腔是消化道的起端，由口腔前庭和固有口腔兩部分組成,覆蓋于口腔內(nèi)的粘膜統(tǒng)稱為口腔粘膜?？谇徽衬び杀砥印⒐逃袑雍突讓訕?gòu)成，由于表皮細(xì)胞分化差異，一部分形成角質(zhì)化組織，另一部分則為未角質(zhì)化組織，因此，角質(zhì)化的口腔粘膜表皮層為一個(gè)保護(hù)面，可作為抵御外來(lái)物質(zhì)透過(guò)和侵入的機(jī)械屏障。表皮層和基底膜之間由固有層分開(kāi)，固有層與表皮之間是起伏界限。在不同部位的口腔粘膜中基底膜結(jié)構(gòu)差異較大，基底膜由松散的脂肪組織和粒狀結(jié)締組織構(gòu)成，血管和神經(jīng)貫穿于其中?？谇徽衬じ鞑课坏纳掀ぜ?xì)胞面積、厚度和角質(zhì)化程度不同，決定了各種口腔粘膜對(duì)

5、藥物的透過(guò)性差異。其中，舌下和部分齒齦的粘膜比較薄，且舌下粘膜未角質(zhì)化，同時(shí)，因?yàn)檫@些部位血流豐富．是方便給藥的主要部位.而粘膜和另一部分齒齦粘膜已角質(zhì)化．對(duì)藥物的透過(guò)性差。有人報(bào)道口腔粘膜透過(guò)性的部位間差異與細(xì)胞間的屏障物質(zhì)糖脂質(zhì)成分的差異有關(guān)。未角質(zhì)化的粘膜中主要含硫酸膽固醇和葡萄糖酰銷氨醇等極性脂類物質(zhì)．角質(zhì)化的粘膜中含酰糖基神經(jīng)酰膠、酰基神經(jīng)酰胺、神經(jīng)酰胺和酰鞘氨醇等中性脂類物質(zhì)。(二)藥物口腔吸收1.吸收機(jī)制藥物經(jīng)口腔枯粘膜吸收主要是非離子型藥物被動(dòng)擴(kuò)散，因此，藥物分子的理化性質(zhì)、制劑中輔料的理化性質(zhì)和口腔

6、粘膜的生理特性都會(huì)影響藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)速率。近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)口腔粘膜的藥物吸收機(jī)制除被動(dòng)擴(kuò)散外，還存在主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程。Evered的等用谷胱甘肽證明人的口腔粘膜上存在參與特殊轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)的載體，其吸收有濃度依賴性，并是，它的吸收受甘氨酸等氨基酸或肪類物質(zhì)的明顯抑制。維生素c、煙酸、維生素B．等維生素類藥物是通過(guò)口腔膜中特殊載體轉(zhuǎn)運(yùn)而吸收。2.影響因素(1)藥物的理化性質(zhì)：藥物經(jīng)口腔粘膜吸收主要與藥物的分子大小、脂溶件和離子化程度有關(guān)。一般認(rèn)為，舌下給藥時(shí)，非離子型藥物的油/水分配系數(shù)在40一2000之間吸收較好。油／水分配系

7、數(shù)超過(guò)2000的藥物，則脂溶性過(guò)高而不溶于唾液；油／水分配系數(shù)低于40的藥物、跨膜的通透性差，不被吸收。藥物解離為離子型，口腔粘膜幾乎不能吸收。(2)口腔粘膜生理屏障因素：近年來(lái)的研究表明，影響口腔粘膜藥物吸收的主要生理屏障包括粘膜層、角質(zhì)化層、上皮細(xì)胞間隙中脂類物質(zhì)、基底膜和固有層，另外，膜厚度、血流供應(yīng)狀況、血管／淋巴管轉(zhuǎn)運(yùn)和細(xì)胞再生都將影響藥物經(jīng)口腔拈膜吸收進(jìn)入體循環(huán)的速率和程度。(3)唾液分泌和口腔運(yùn)動(dòng)：當(dāng)唾液流速增大，因碳酸氫鈉濃度增大，pH上升至7左右。唾液中含各種糖蛋白，淀粉酶和羧酸酯酶等。若唾液分泌量

8、過(guò)多時(shí)，大量藥物吞咽入胃腸道，不能達(dá)到口腔粘膜吸收的目的。此外，口腔組織運(yùn)動(dòng)、飲水或進(jìn)食都可以影響藥物的粘膜吸收。二、口腔給藥制劑的用藥要求為了讓患者樂(lè)于使用，口腔粘膜藥物釋放系統(tǒng)必須具備使用方便，容易給藥和無(wú)口腔異物感等特點(diǎn)。首先，藥物及輔料對(duì)口腔粘膜應(yīng)當(dāng)無(wú)毒性和無(wú)刺激(包括不刺激唾液的分泌)。在用藥過(guò)程中，為使患者既感到比較舒適，又能覺(jué)察到