醫(yī)藥學醫(yī)學畢業(yè)論文 hcv包膜蛋白的免疫與疫苗研究進展

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1、湖南師范大學本科畢業(yè)論文考籍號：XXXXXXXXX姓名：XXX專業(yè)：醫(yī)藥學醫(yī)學論文題目：HCV包膜蛋白的免疫與疫苗研究進展指導老師：XXX二〇一一年十二月十日關鍵詞：HCV包膜蛋白免疫疫苗　　摘　要　近年來使用得組蛋白及合成肽的研究表明，在HCV膜區(qū)存在多個B細胞表位，抗外膜蛋白抗體的檢出率高度依賴于抗原獲得的方法、不同的感染階段以及檢測模式，隨著噬菌體呈現(xiàn)技術、轉細胞技術、核酸免疫技術等用于HCV感染的致病機理及疫苗研究，對進一步完善和發(fā)展有較HCV疫苗提供了新的途徑?！　”透窝撞《荆℉CV）是輸血后非甲非乙型肝炎以及社區(qū)

2、獲得性肝炎的主要病原因子，雖然通過對獻血者進行抗-HCV的篩選使輸血后HCV的感染率得到了顯著的降低，但在高危人群中仍存在社區(qū)獲得性的HCV感染，目前全世界約有1.7億HCV感染者,其中約有50%急性感染者轉變?yōu)槁?進而發(fā)展為肝硬化和肝細胞性肝癌.HCV感染后缺乏有效的保護性免疫?？赡艿脑蚴牵海?）HCV高度變異，逃避機體的免疫清除；（2）HCV在肝組織及血液中含量低及誘導機體產生保護性的抗原性弱；（3）病毒顆粒與低密度脂蛋白或免疫球蛋白緊密聯(lián)接，導致抗原決定簇被掩蓋；（4）外周血淋巴細胞可能有HCV儲存庫的作用[1]，對

3、HCV感染目前還有一種有效的治療手段，慢性HCV感染者對-α干擾素的反應可低至15%～25%，其它抗病毒核酸類似物的效果甚微，因此，需要提高治療手段及發(fā)展有效的疫苗以控制HCV感染。HCV的包膜蛋白是宿主攻擊的主要目標，一直都是HCV疫苗研制的首選抗原。本文概述了近年來對HCV包膜蛋白的體液免疫及疫苗研究等方面的進展?！　?HCV包膜糖蛋白的結構特征　　HCV屬于黃病毒家族的一員，其基因組全長約9.4kb，編碼3010～3033個氨基酸的多蛋白前體，結構蛋白（核心蛋白C，包膜蛋白E1和E2）在宿主內質網中信號肽酶的作用下[2，

4、3]，裂解出包膜蛋白E1和E2對應的氨基酸位置分別為E1：192～383；E2：384～809。E1糖蛋白是一個約30～35kD的糖基化蛋白，含N-糖基化位點5～6個，脫糖基后為21kD。E2糖蛋白含糖基化位點約11個，其糖蛋白的分子量為58kD～70kD，在內源性糖基化酶的作用下，得36kD～40kD的脫糖基蛋白[4]。目前的研究表明，HCVe1、E2蛋白通過非共價鍵相連形成異源二聚體，代表了HCV包膜糖蛋白的天然構象。E2的N端為高變區(qū)（HVR），HVR1位于氨基酸的384～411，日本學者的研究顯示，在474～480位存

5、在第二個高變區(qū)（HVR2），但對它的研究相對較少?！　?HCV包膜糖蛋白的體液免疫　　2.1HCV外膜區(qū)B細胞表位。病毒的包膜蛋白對于宿主產生體液免疫反應很重要，因為宿主首先接觸的是包膜蛋白，而且這些蛋白的表達水平較高；宿主的保護性免疫常依賴于針對病毒表面蛋白的抗體，該抗體能阻斷病毒與敏感細胞的結合，也可能通過加強細胞免疫清除病毒，因此，研究針對HCV包膜蛋白的體液免疫具有重要意義。HCV感染后血清中病毒含量極低，同時目前缺乏有效的體外培養(yǎng)系統(tǒng)及合適的動物模型繁殖病毒，無法獲得大量的天然病毒抗原，目前只能通過合成肽或基因重組的

6、方法，獲得HCV包膜蛋白抗原，用于研究HCV感染者中針對HCV包膜蛋白的免疫特征?！　「鶕?jù)外膜區(qū)推測的相應氨基酸序列，合成一系列相互重疊的多肽作為抗原，可對外膜區(qū)的抗原表位進行定位。Ray的研究表明，在E1區(qū)存在兩段潛在的表位，P1：210～223，P2：315～327，P1位于變異較大的區(qū)哉，P2位于高度保守的區(qū)哉，在38份感染者血清標本中，有35份（92%）與P2反應，僅17份（44.7%）與P1反應[5]。Jackson等的研究認為，代表E1、E2非高變區(qū)肽20段中僅1段與45份抗-HCV（+）血漿標本有明顯的反應，而代

7、表高變區(qū)的24個肽中有18個與抗-HCV（+）的血漿標本反應，且40%的血標本與兩個以上的肽起反應，其中有的肽段的差異達50%以上，有兩份血標本與7個不同的肽序列有交叉反應，結果表明，許多抗-HCV（+）的標本中有廣泛的抗高變區(qū)抗體存在，可能這些抗體限制了高變區(qū)序列的變異[6]。多數(shù)研究認為在HVR1存在中和性的抗原表位，而在HVR2則沒有，目前認為，HVR1的B細胞表位包括：400～409aa[7]、398～410aa[8]以及399～405aa[9]?！　∵@種使用合成肽鑒定表位的技術也存在一些問題。首先，合成肽只能反映線性

8、表位，而忽視了外膜糖蛋白中的許多構象型表位。其次，鑒定出的表位能否在體外誘導中和性抗體，在體內產生保護作用還有待進一步研究。　　2.2HCV抗外膜蛋白抗體的檢出及意義。使用HCV重組外膜蛋白作為抗原檢測HCV感染者中抗外膜蛋白的抗體，其檢出率在不同研究者中的差異很大。多方面的