青蒿琥酯抗腫瘤實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展論文

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1、青蒿琥酯抗腫瘤實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展論文【摘要】綜述近年來國內(nèi)外青蒿琥酯抗腫瘤的體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)研究，探討其抗腫瘤作用機(jī)理。認(rèn)為青蒿琥酯抗腫瘤機(jī)理與其對(duì)腫瘤細(xì)胞株有直接殺傷作用，或與誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡有關(guān)，還可能與其抑制腫瘤組織血管生成等有關(guān)。誘導(dǎo)腫瘤組織細(xì)胞凋亡的分子機(jī)制是通過p53非依賴性途徑，與調(diào)節(jié)bcl2基因下調(diào)、影響拓?fù)洚悩?gòu)酶活性等有關(guān)。另外，青蒿琥酯與5氟尿嘧啶（5Fu）有協(xié)同抗腫瘤作用，鐵劑可能對(duì)青蒿琥酯有明顯的協(xié)同抑瘤作用。目前對(duì)青蒿琥酯抗腫瘤的研究尚處在腫瘤細(xì)胞和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)水平，研究得出的結(jié)果也不完全一致.

2、freelL-1。楊小平等［8］通過伊紅染色法檢測青蒿酯鈉對(duì)人宮頸癌細(xì)胞（HeLa）的抑殺作用，用MTT法檢測對(duì)人低分化鱗狀上皮鼻咽癌細(xì)胞（E2和SUNE1）的殺傷作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)青蒿酯鈉對(duì)體外培養(yǎng)HeLa、SUNE-1、E2細(xì)胞均有殺傷作用，IC50分別為42.7μg·mL-1、1.29μg·mL-1、101.6μg·mL-1。張居馨等［9］發(fā)現(xiàn)青蒿琥酯對(duì)HeLa細(xì)胞的IC50為37μg·mL-1，而對(duì)人涎腺樣囊性癌細(xì)胞系SACC83的IC50在30.0μg·mL-1左右。有學(xué)者認(rèn)為青蒿琥酯抗腫瘤作用與

3、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡有關(guān)。李穎等［10］觀察到青蒿琥酯對(duì)體外培養(yǎng)的人慢性粒細(xì)胞白血病細(xì)胞系K562細(xì)胞具有凋亡誘導(dǎo)作用，且隨著藥物作用時(shí)間的延長，細(xì)胞凋亡率增高，呈現(xiàn)時(shí)間效應(yīng)關(guān)系。U937細(xì)胞為人組織淋巴瘤細(xì)胞株，李穎等［11］還對(duì)青蒿琥酯誘導(dǎo)U937細(xì)胞凋亡進(jìn)行了觀察，研究發(fā)現(xiàn)用6.25mg·L-1青蒿琥酯處理過的U937細(xì)胞，光鏡下細(xì)胞核染色質(zhì)凝集深染，核碎片形成，出現(xiàn)凋亡小體。電鏡下可見膜包裹內(nèi)有較完整的細(xì)胞器和細(xì)胞核碎片的凋亡小體；DNA凝膠電泳出現(xiàn)DNA梯狀圖譜，G0/G1期峰前出現(xiàn)亞二倍體峰；且隨著

4、藥物濃度的增高凋亡率有增高趨勢，因此認(rèn)為青蒿琥酯有誘導(dǎo)K562、U937細(xì)胞凋亡的作用，凋亡機(jī)制可能與細(xì)胞質(zhì)內(nèi)Ca2+濃度升高有關(guān)。線粒體依賴性細(xì)胞凋亡通路是誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的一種核心通路［12］。聶蕾等［13］認(rèn)為青蒿琥酯誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡的機(jī)理也是通過這一途徑。經(jīng)青蒿琥酯處理的HL60細(xì)胞線粒體膜電位降低，Caspase3活性增加。IAPs（inhibitorsofapoptosis，IAPs）家族蛋白是抑制Caspases蛋白酶關(guān)鍵成員激活的重要環(huán)節(jié)。近年來發(fā)現(xiàn)IAPs家族中的重要成員存活蛋白（surv

5、ivinprotein）在許多腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)，已成為抗腫瘤研究的重要靶點(diǎn)［14］。李哲等［15］以HL60細(xì)胞、A549細(xì)胞為模型，探討了青蒿琥酯誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡與存活蛋白表達(dá)的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)survivinmRNA和survivin蛋白的表達(dá)均降低，survivin蛋白表達(dá)降低可能由于survivinmRNA表達(dá)受抑。提示青蒿琥酯誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡效應(yīng)的機(jī)制，與抑制IAPs家族成員survivin基因的表達(dá)有關(guān)，青蒿琥酯通過抑制survivin蛋白表達(dá)，間接增強(qiáng)了腫瘤細(xì)胞內(nèi)Caspases蛋白酶家族成員的活性

6、（尤其是Caspase3）。趙君寧等［16］也認(rèn)為青蒿琥酯能通過抑制survivin基因的表達(dá)達(dá)到促進(jìn)凋亡的作用。新生血管過度生長是多種病理過程的主要特點(diǎn)，是腫瘤快速生長和轉(zhuǎn)移的重要基?；褂腥巳銜噍鑭サ目怪琢鱟饔每贍苡胍種浦琢鱟櫓萇勺饔糜泄?。哇樷琴谍x?7］采用動(dòng)脈環(huán)無血清培養(yǎng)及內(nèi)皮細(xì)胞體外培養(yǎng)進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)青蒿琥酯對(duì)血管生成形態(tài)學(xué)改變的影響極為顯著，能明顯減少微血管形成，使大血管變細(xì)，改變血管內(nèi)皮結(jié)構(gòu)完整性而干擾血管形成，還發(fā)現(xiàn)青蒿琥酯能推遲血管新生，減少新生血管數(shù)量，抑制實(shí)心條索的形成，從

7、而抑制血管新生。提示青蒿琥酯在抗腫瘤血管生成中有潛在的應(yīng)用價(jià)值，從另一個(gè)角度探索了青蒿琥酯的抗腫瘤作用。綜上所述，青蒿琥酯在體外對(duì)多種腫瘤細(xì)胞均有明顯抑制作用，并且在一定范圍內(nèi)具有隨濃度增加而抑制作用越強(qiáng)的趨勢，其IC50值各有不同，主要與細(xì)胞株種類、實(shí)驗(yàn)條件等不同有關(guān)。2青蒿琥酯的體內(nèi)抗腫瘤作用及機(jī)理研究體內(nèi)研究方面，目前主要對(duì)肝癌的研究較多，也有對(duì)鼻咽癌的研究［8］。肝癌細(xì)胞株包括人肝癌細(xì)胞株和動(dòng)物肝癌細(xì)胞株，主要涉及H22細(xì)胞株、S180腹水瘤細(xì)胞株、Hep2、BEL7402等各種現(xiàn)成的肝癌細(xì)胞株。

8、陳紹芳等［18］為探討其抗腫瘤作用機(jī)理，進(jìn)行了不同劑量的青蒿琥酯抗小鼠Hep2肝癌的實(shí)驗(yàn)研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)腹腔注射60mg·kg-1青蒿琥酯對(duì)小鼠Hep2肝癌有顯著抑制作用，抑瘤率為80.4％；同時(shí)，不同給藥方式對(duì)青蒿琥酯的抑瘤作用亦有影響，口服30mg·kg-1的青蒿琥酯抑瘤率為77.6％，而腹腔注射的抑瘤率僅為12.2％。但腹腔注射同時(shí)口服鐵劑后其抑瘤率卻上升為28.9％，可見鐵與青蒿琥酯有明顯的協(xié)同抑瘤作用。實(shí)