痛覺過敏與學習記憶的關(guān)系論文

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1、痛覺過敏與學習記憶的關(guān)系論文【關(guān)鍵詞】痛覺過敏；中樞敏感化；動作電位突觸功能及其結(jié)構(gòu)的改變，構(gòu)成了突觸的可塑性。突觸可塑性包括兩大方面，一是突觸功能的增強，二是突觸功能的減低。在大腦海馬區(qū)給予高頻條件刺激可誘發(fā)突觸傳遞效能增強，并可持續(xù)幾個小時，即長時程增強（longtermpotentiation,LTP）。而在脊髓也發(fā)現(xiàn)了這種應用依賴性的突觸可塑性［１］，此種突觸可塑性形成了損傷后痛覺高敏感，即中樞敏感化。1疼痛——外周和中樞敏感化在哺乳動物.freelethylDaspartate）受體通道中的Mg2+自電壓依賴性Mg2+通道移開，NMDA受體開放，K+和

2、Ca2+等離子內(nèi)流，細胞興奮。谷氨酸敏感性的增強也促進了對每一個刺激的動作電位反應的增強［５］。重復給予人或動物有害的熱刺激或機械刺激，即使刺激強度不變，疼痛反應也會逐漸增強，這就是上發(fā)條現(xiàn)象的行為學表現(xiàn)［６］。2.2經(jīng)典的中樞敏感化——延長的突觸可塑性作用于傷害感受器的同步或非同步刺激誘發(fā)脊髓背角神經(jīng)元持續(xù)易化傳遞，這一作用增強了傷害傳入通路的反應并召集了周圍非刺激傳入。這種活動依賴性的中樞敏感化是由神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸和神經(jīng)調(diào)質(zhì)P物質(zhì)、腦源性神經(jīng)生長因子（brainderivedneurotrophicfactor,BDNF）等激活了多細胞內(nèi)信號傳導通路的結(jié)果。因此，

3、中樞敏感化包括激活配體門控離子通道［NMDA、AMPA（αamino3hydroxy5methy14isoxazolepropionicacid）、kainate等受體］，G蛋白耦聯(lián)代謝型受體NK1（neurokinin1），代謝型谷氨酸受體（mgluR）,酪氨酸激酶受體（trkB和Eph）。由兩大機制促成突觸效能的增強，一是翻譯后處理過程中離子通道和受體活性的改變，二是受體向細胞膜的運輸［７］。幾種蛋白激酶的激活導致離子型谷氨酸受體磷酸化，通過改變通道的開放時間、增強電流發(fā)放、移除Mg2+對通道的阻滯、促進受體向突觸膜的轉(zhuǎn)移等方式增強突觸效能。敲除

4、編碼環(huán)磷酸腺苷、蛋白激酶A（PKA）和蛋白激酶C（PKC）的基因均能削弱痛覺高敏的發(fā)生［８］，在脊髓表面應用PKA和PKC拮抗劑也可阻斷有害刺激引起的LTP的誘導［９］。有害刺激和炎癥使脊髓背角神經(jīng)元NMDA受體亞單位NR1、NR2A、NR2B磷酸化。NMDA受體在活動依賴性中樞敏感化中起重要作用，這已得到藥理學證實。最近的研究表明選擇性敲除NMDA受體NT1亞單位可以消除NMDA敏感性突觸電流以及行為學中的中樞敏感化［１０］。經(jīng)典的中樞敏感化主要發(fā)生于脊髓背角第1層的脊丘束和脊旁束神經(jīng)元，尤其是表達NK1受體的神經(jīng)元［１１］。2.3脊髓背角LTPLTP在海馬和其他皮

5、層研究較多，在脊髓也可誘發(fā)相似的現(xiàn)象，重復給予傷害感受器成串高頻刺激可誘發(fā)同突觸的興奮性突觸后電位易化，具有活動依賴性、長期持續(xù)性特點。與經(jīng)典中樞敏感化相似的是脊髓LTP也發(fā)生于表達NK1受體的脊旁束神經(jīng)元。此種LTP的誘導需要NMDA受體和NK1的協(xié)同激活及激活低閾值的T型鈣離子電流［１１］。3遲發(fā)性轉(zhuǎn)錄依賴性中樞敏感化的機制像記憶的鞏固過程一樣，遲發(fā)的脊髓突觸可塑性也包括激活轉(zhuǎn)錄因子，改變轉(zhuǎn)錄過程。這一過程需要幾個小時甚至更長時間，可通過神經(jīng)元的活動［12］或體液信號檢測。傷害感受器活動增強可釋放谷氨酸、P物質(zhì)、NK1和BDNF等導致NMDA、mglu、NK1和t

6、rkB等受體激活，依次又激活PKA、PKC、ERK（extracellularsignalregulatedkinase）。ERK進入細胞核內(nèi)導致CREB（cAMPresponseelementbindingprotein）的ser133位點磷酸化。有害刺激和炎癥也能增加編碼cfos和cox2基因的表達。這些基因的啟動子區(qū)域都含有CRE結(jié)合位點，ERKCREB通路能調(diào)節(jié)含CRE基因的表達。ERK的激活被阻斷后可逆轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)錄變化，阻斷炎癥后遲發(fā)性疼痛高敏。炎癥還使白細胞介素1β（IL1β）進入腦脊液后激活小膠質(zhì)細胞，而小膠質(zhì)細胞對神經(jīng)病理性疼痛的形成有重要作

7、用［１３］。4中樞敏感化與海馬LTP的相似之處4.1早期海馬LTP與活動依賴性中樞敏感化的相似海馬區(qū)是研究學習和記憶的主要神經(jīng)區(qū)域，海馬LTP展現(xiàn)了與記憶鞏固過程相關(guān)的幾個基本特征，那就是LTP是傳入特異性的；LTP的誘導需要一定數(shù)量的突觸被激活；LTP誘導中NMDA受體是必需的。而在活動依賴性中樞敏感化中NMDA受體也是必不可少的［14］。NMDA受體激活開放相關(guān)離子通道允許鈣離子內(nèi)流，鈣內(nèi)流達到一定程度后導致海馬CaMKⅡ（Ca2+/calmodulindependentproteinkinase)的Thr286位點自發(fā)磷酸化［15］。CaMK