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1、他汀類藥物副作用的監(jiān)測(cè)與處理李成祥西京醫(yī)院心血管內(nèi)科他汀類藥物安全性肝臟安全性肌損害藥物相互作用對(duì)血糖的影響腫瘤發(fā)生孤立性肝源性轉(zhuǎn)氨酶升高≠肝臟損害沒有伴隨膽紅素水平增高的單純轉(zhuǎn)氨酶水平增高與有臨床或組織學(xué)證據(jù)的急性或慢性肝損害無關(guān)AmJCardiol2006;97[suppl]:77C–81CFDA聲明：放寬他汀類藥物對(duì)肝酶監(jiān)測(cè)的要求已修正的標(biāo)簽刪除了對(duì)服用他汀類藥物的患者常規(guī)定期監(jiān)測(cè)肝酶的必要性。新標(biāo)簽推薦應(yīng)在開始他汀類藥物治療前進(jìn)行肝酶檢查，此后有臨床指征再行監(jiān)測(cè)。FDA認(rèn)為，他汀類藥物所致嚴(yán)重肝損傷罕見，且在個(gè)體病人中無法預(yù)測(cè)。常規(guī)定期肝酶監(jiān)測(cè)在發(fā)現(xiàn)或預(yù)防
2、嚴(yán)重肝損傷方面似乎無效http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htmCohenDE,etal.AmJCardiol2006;97(8A):77C-81C.本次更改FDA引用文獻(xiàn)FDA撤銷肝酶監(jiān)測(cè)的要求，是基于 國(guó)家脂質(zhì)協(xié)會(huì)專家小組表示無需定期監(jiān)測(cè)肝酶國(guó)家脂質(zhì)協(xié)會(huì)肝臟專家小組對(duì)他汀治療無癥狀患者，現(xiàn)有科學(xué)證據(jù)不支持肝酶的定期生化監(jiān)測(cè)尚無證據(jù)證明，定期監(jiān)測(cè)肝臟生化指標(biāo)可有效識(shí)別他汀可能引起的明顯肝損傷他汀總體肝臟安全性良好肝酶升高水平發(fā)生率1-3xULN>20%(臨床試驗(yàn)結(jié)果)>3xULN<1%（常規(guī)劑量他汀治療）2
3、%-3%（大劑量他汀治療）ALT>5xULN（PPP）0.5%ALT>9xULN（PPP）0.2%劑量依賴性引起嚴(yán)重肝酶升高發(fā)生率低，多數(shù)<3xULN一過性增高：多發(fā)生開始治療或增加劑量的頭3個(gè)月絕大多數(shù)為孤立性無癥狀轉(zhuǎn)氨酶增高與肝功能衰竭無明確關(guān)系他汀引起肝酶增高特點(diǎn)GRACE肝功能亞組結(jié)果：他汀顯著降低非酒精性脂肪肝患者的心血管終點(diǎn)事件Lancet2010,6376:1916心血管終點(diǎn)事件數(shù)/100病人年肝功能受損組肝功能正常組未接受他汀接受他汀39%（p<0.001）68%（p<0.001）心血管終點(diǎn)事件包括：全因死亡、冠心病死亡或事件(非致死性MI、血運(yùn)重
4、建、UA和充血性心衰）、或卒中P=0.0074GRACE肝功能亞組分析：他汀顯著改善輕中度肝損傷患者的肝功能Lancet2010;6376:1916.月061218243036月γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移谷丙轉(zhuǎn)氨酶谷草轉(zhuǎn)氨酶與基線相比，三組P<0.0001他汀治療組(n=227)他汀未治療(n=210)月P=0.003P=0.01P=0.001中國(guó)作為肝病大國(guó)，肝臟安全性仍需關(guān)注1992年，中國(guó)肝炎血清流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)：1-59歲人群的乙型肝炎表面抗原(HBsAg)率為9.8%，則約有1億2千萬的中國(guó)人攜帶HBsAg，2千萬人患有慢性乙肝非本次更改FDA引用文獻(xiàn)CDC.MMW
5、RMorbMortalWklyRep2012;61(1):6-9.年齡(歲)2006年中國(guó)乙肝流行病學(xué)調(diào)查考慮到肝臟安全性，應(yīng)盡量避免使用超大劑量的他汀ChalasaniN.Hepatology2005;41(4):690-695.數(shù)據(jù)來自各個(gè)他汀的產(chǎn)品說明書和一項(xiàng)針對(duì)13項(xiàng)研究，共49,275例患者進(jìn)行的薈萃分析持續(xù)提高ALT>3×ULN的發(fā)生率(%)3倍13倍11倍非本次更改FDA引用文獻(xiàn)他汀相關(guān)轉(zhuǎn)氨酶異常的處理他汀所致無癥狀性轉(zhuǎn)氨酶增高輕度升高小于正常上限3倍，不需減少劑量，但需要密切觀察轉(zhuǎn)氨酶變化。嚴(yán)密監(jiān)測(cè)肝功能，并同時(shí)加用保肝藥物和輔酶Q10。若升高大于
6、正常上限3倍以上，應(yīng)立即停藥，并加用保肝藥物治療。出現(xiàn)肝功能不全者不管轉(zhuǎn)氨酶高低及其原因，均應(yīng)立即停藥并轉(zhuǎn)肝病科處理。單純轉(zhuǎn)氨酶升高不是肝功能損害的證據(jù)，如轉(zhuǎn)氨酶升高的同時(shí)伴有肝腫大、膽紅素升高等或者轉(zhuǎn)氨酶>10倍，則認(rèn)為出現(xiàn)了他汀類藥物的肝毒性，需停藥。停藥以后ALT一般在2～3個(gè)月內(nèi)可恢復(fù)到基礎(chǔ)水平。他汀類藥物安全性肝臟安全性肌損害藥物相互作用對(duì)血糖的影響腫瘤發(fā)生他汀類藥物與肌損害臨床試驗(yàn)中應(yīng)用他汀治療的患者肌肉癥狀發(fā)生率為1.5%～3.0%。FDA不良事件報(bào)告系統(tǒng)(AERS)數(shù)據(jù)顯示，每百萬例服用他汀類藥物者肌病發(fā)生為0.3～2.2例，橫紋肌溶解癥為0.3～
7、13.5例。SPARCL研究中LDL-C降低幅度超過50%患者的亞組分析表明：缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)及冠脈事件降低的同時(shí)肌溶解的風(fēng)險(xiǎn)不增加。Thompson等對(duì)以往所有的他汀類藥物隨機(jī)、安慰劑對(duì)照臨床研究進(jìn)行了meta分析，共包含83858例患者，他汀治療組患者共有49例發(fā)生肌病，其中7例發(fā)生肌溶解；而安慰劑對(duì)照組共有44例發(fā)生肌病，其中5例出現(xiàn)肌溶解，兩組差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。他汀類藥物與肌損害與他汀類藥物相關(guān)的肌損害可表現(xiàn)為：（1）輕微的肌痛或肌無力，不伴肌酸激酶（CK）增高；（2）出現(xiàn)肌痛，肌無力或痙攣，且CK>10×ULN（正常值上限）時(shí)診斷為他汀相關(guān)性肌??；（3）
8、橫紋肌溶解
