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1、第十七章緩釋、控釋制劑第一節(jié)概述一.緩釋、控釋制劑的概念緩釋制劑(sustained-releasepreparations)用藥后在較長時間內(nèi)持續(xù)釋放藥物以達到長效作用的制劑；其藥物釋放主要是一級過程控釋制劑(controlled-releasepreparations)藥物在預定的時間內(nèi)自動以預定速度釋放，使血藥濃度長時間恒定維持在有效濃度范圍的制劑；其藥物釋放主要是零級或接近零級過程。緩釋制劑的英文名：sustained-releasepreparations控釋制劑的英文名：controlled-releasedprepa
2、ration國外緩、控釋制劑的英文名：extened-releasedpreparation,prolongedactionpreparations,retardpreparations,sustained-releasepreparations.美國藥典將緩、控釋制劑歸入modified-releasepreparations二.緩釋、控釋制劑的特點1.減少服藥次數(shù)對半衰期短的或需要頻繁給藥的藥物減少服藥次數(shù)；2.保持血藥濃度平穩(wěn)，避免峰谷現(xiàn)象有利于降低藥物的毒副作用；3.減少用藥的總劑量三.不適于制備緩釋、控釋的藥物劑量很大（
3、?1g）半衰期很短（?1h）、半衰期很長（?24h）不能在小腸下端有效吸收（溶解度小、受pH影響、有特定的吸收部位的藥物）四.緩釋、控釋制劑的缺點1.不能靈活調節(jié)給藥方按（劑量、時間）2.設備及工藝制作費用昂貴（一）.溶出原理根據(jù)noyes-whitney溶出速度公式，減小藥物的溶解度，增大藥物的粒徑，降低藥物的溶出速度制成溶解度小的鹽或酯（普魯卡因青霉素，睪丸素丙酸酯）；與高分子化合物生成難溶性鹽（N-甲基阿托品鞣酸鹽，魚精蛋白胰島素）；控制粒子大小；一、緩釋、控釋制劑釋藥原理和方法1。水不溶性包衣膜dM/dt—釋放速度；A—面
4、積；D—擴散系數(shù)K—藥物的分配系數(shù)；L—包衣層厚度；ΔC—膜內(nèi)外藥物的濃度差所有參數(shù)保持恒定，系零級釋放若其中一個參數(shù)或多個參數(shù)改變，即非零級過程-（二）擴散原理2。含水性孔道的包衣膜 公式同1。水不溶性包衣膜，但無K參數(shù) 制劑的釋放接近零級釋放3。骨架型的藥物擴散控釋藥物制劑藥物釋放符合Higuchi方程Q—單位面積在t時間的釋放量；D—擴散系數(shù)；P—骨架中的孔隙率；S—藥物在釋放介質中的溶解度；λ—骨架中的彎曲因素；A—單位體積骨架中的藥物含量 該公式基于以下的假設：1。藥物釋放時保持偽穩(wěn)態(tài)2。A≥S 3.理想的漏槽條件4
5、。藥物顆粒比骨架小得多；5。D保持恒定假設方程右邊除t外都保持恒定，則上式可簡化為Q=kHt1/2膜控型緩、控釋制劑可獲得零級釋放 骨架型結構中藥物非零級釋放，但骨架中藥物的溶解速度必須大于藥物的擴散速度利用擴散原理達到緩、控釋作用的方法1。包衣小丸或片劑包衣2。包微囊3。制成不溶性骨架片劑4。增加粘度以減少擴散速度5。制成植入劑6。制成乳劑（三）溶蝕與擴散、溶出結合 骨架溶蝕溶出控制 擴散控制（四）滲透壓原理原理與構造片芯為水溶性藥物或水溶性化合物、聚合物片衣為水不溶性聚合物，具有半滲透膜作用，水可滲進半透膜，但藥物不能滲透
6、包衣膜開細孔片劑與水接觸，水通過半滲透膜進入片芯，藥物或水溶性成份溶解成飽和溶液，由于滲透壓的作用，藥物飽和溶液由細孔恒速持續(xù)流出若dV/dt為水滲透進入膜的流速，K、A、L分別為膜的滲透系數(shù)、面積和厚度，Δπ為滲透壓，ΔP為流體靜壓差，則若上式右端保持不變，則如以dm/dt表示藥物通過細孔釋放速率，Cs為膜內(nèi)藥物飽和溶液濃度，則（五）離子交換作用樹脂+--藥物-+X-→樹脂+--X-+藥物-樹脂---藥物++Y+→樹脂---Y++藥物+二、緩釋、控釋制劑的設計影響緩釋、控釋制劑設計的因素藥物理化因素生物因素2.設計要求生物利用度
7、峰濃度與谷濃度之比劑量pKaKo/w穩(wěn)定性生物半衰期吸收（速度、部位）代謝普通制劑的80~120%低于普通制劑緩釋、控釋制劑的劑量設計1。含緩釋或控釋部分，無速釋部分的劑量2。既有緩釋或控釋部分，又有速釋部分的劑量 緩釋、控釋制劑的輔料 骨架型阻滯材料1。溶蝕性骨架材料2。親水性凝膠骨架材料3。不溶性骨架材料 包衣膜阻滯材料1。不溶性高分子材料2。腸溶性高分子材料（三）緩釋、控釋制劑的處方和制備工藝1。.骨架型緩釋、控釋制劑親水凝膠骨架片蠟質骨架片不溶性骨架片緩釋、控釋顆粒壓制片胃滯留片生物粘帖片骨架型小丸(1)骨架片的處方與
8、工藝1）．親水性膠體骨架片輔料：MC、HPMC、HPC、CMC釋藥機理：擴散（水溶性藥物）釋藥速率：取決于高分子粘度及濃度里阿替米林緩釋片阿替米林50mg枸櫞酸10mgHPMC(K4M)160mg乳糖180mg硬脂酸2mg乙醇2）．溶蝕性骨架片輔料
