《緩釋和控釋制劑》PPT課件

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1、第十七章緩釋和控釋制劑第一節(jié)概述緩釋制劑系指用藥后能在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)持續(xù)釋放藥物以達(dá)到長(zhǎng)效作用的制劑。其中藥物釋放主要是一級(jí)速度過(guò)程，對(duì)于注射型制劑，藥物的釋放可持續(xù)數(shù)天至數(shù)月；口服劑型的持續(xù)時(shí)間根據(jù)其在消化道的滯留時(shí)間，一般以小時(shí)計(jì)?？蒯屩苿┫抵杆幬锬茉陬A(yù)定的時(shí)間內(nèi)自動(dòng)以預(yù)定速度釋放，使血藥濃度長(zhǎng)時(shí)間恒定維持在有效濃度范圍的制劑。廣義的控釋制劑包括控制釋藥的速度、方向和時(shí)間，靶向制劑、透皮吸收制劑等都屬于控釋制劑的范疇。狹義的控釋制劑則一般是指在預(yù)定時(shí)間內(nèi)已零級(jí)或接近零級(jí)速度釋放藥物的制劑。英文名稱：Sustained-releasepreparationsControlled-r

2、eleasepreparationsModified–releasepreparations緩控釋制劑的特點(diǎn):①對(duì)半衰期短或需頻繁給藥的藥物，可以減少服藥次數(shù)，提高病人順應(yīng)性，使用方便。②使血液濃度平穩(wěn)，避免峰谷現(xiàn)象，有利于降低藥物的毒副作用。③可減少用藥的總劑量，因此可用最小劑量達(dá)到最大藥效。不是所有的藥物都適合制成緩控釋制劑，如劑量很大（大于1g）、半衰期很長(zhǎng)（大于24h）、不能在小腸下端有效吸收的藥物等。緩控釋制劑的不足：①在臨床應(yīng)用中對(duì)劑量調(diào)節(jié)的靈活性降低，如果遇到某種特殊情況（如出現(xiàn)較大副反應(yīng)），往往不能立即停止治療。②緩釋制劑往往是基于健康人群的平均動(dòng)力學(xué)參數(shù)而設(shè)計(jì)，當(dāng)藥物

3、在疾病狀態(tài)的體內(nèi)動(dòng)力學(xué)特性有所改變時(shí)，不能靈活調(diào)節(jié)給藥方案；③制備緩、控釋制劑所涉及的設(shè)備和工藝費(fèi)用較常規(guī)制劑昂貴。一、緩釋、控釋制劑釋藥原理和方法緩、控釋制劑主要由骨架型和貯庫(kù)型兩種。藥物以分子或微晶、微粒的形式均勻分散在各種載體材料中，則形成骨架型緩、控釋制劑；藥物被包裹在高分子聚合物膜內(nèi)，則形成貯庫(kù)型緩、控釋制劑。兩種類型的緩、控釋制劑所涉及的釋藥原理主要有溶出、擴(kuò)散、溶蝕、滲透壓或離子交換作用。（一）溶出原理溶出速度慢的藥物顯示出緩釋的性質(zhì)。根據(jù)Noyes-Whitney溶出速度公式，通過(guò)減少藥物的溶解度，增大藥物的粒徑，以降低藥物的溶出速度，達(dá)到長(zhǎng)效作用。具體方法：1.制成溶

4、解度小的鹽或酯2.與高分子化合物生成難溶性鹽3.控制粒子大小以擴(kuò)散為主的緩、控釋制劑，藥物首先溶解成溶液后再?gòu)闹苿┲袛U(kuò)散出來(lái)進(jìn)入體液，其釋藥受擴(kuò)散速率的控制。藥物的釋放以擴(kuò)散為主的結(jié)構(gòu)有以下幾種：1.水不溶性包衣膜2.含水性孔道的包衣膜3.骨架型的藥物擴(kuò)散（二）擴(kuò)散原理零級(jí)釋放不呈零級(jí)釋放，符合Higuchi方程利用擴(kuò)散原理達(dá)到緩、控釋作用的方法：1.包衣2.制成微囊3.制成不溶性骨架片劑4.增加粘度以減少擴(kuò)散速度5.制成植入劑6.制成乳劑釋藥系統(tǒng)決大多數(shù)取決于溶出或擴(kuò)散，但某些骨架型制劑，骨架本身也處于溶蝕的過(guò)程，結(jié)果使藥物擴(kuò)散的路徑長(zhǎng)度改變，形成移動(dòng)界面擴(kuò)散系統(tǒng)。此類系統(tǒng)的優(yōu)點(diǎn)在于

5、材料的生物溶蝕性能不會(huì)最后形成空骨架，缺點(diǎn)則是由于影響因素多，其釋藥動(dòng)力學(xué)較難控制。（三）溶蝕與擴(kuò)散、溶出結(jié)合（四）滲透壓原理利用該原理制成的控釋制劑，能均勻恒速地釋放藥物，比骨架型緩釋制劑更為優(yōu)越。（水不溶性聚合物）（水溶性藥物和水溶性聚合物或其他輔料）（激光或高速機(jī)械鉆）只要膜內(nèi)藥物維持飽和溶液狀態(tài)，釋藥速率恒定，即以零級(jí)速率釋放藥物。胃腸液中的離子不會(huì)滲透入半透膜，故滲透泵型片劑的釋藥速率與pH值無(wú)關(guān)，在胃中與腸中的釋藥速率相等。此類系統(tǒng)的優(yōu)點(diǎn)在于其可傳遞體積較大，理論上，藥物的釋放與藥物的性質(zhì)無(wú)關(guān)，缺點(diǎn)是造價(jià)貴，另外對(duì)溶液狀態(tài)不穩(wěn)定的藥物不適用。由水不溶性交聯(lián)聚合物組成的樹(shù)酯，

6、其聚合物鏈的重復(fù)單元上含有成鹽基團(tuán)，藥物可結(jié)合于樹(shù)脂上。當(dāng)帶有適當(dāng)電荷的離子與離子交換基團(tuán)接觸時(shí)，通過(guò)交換將藥物游離釋放出來(lái)。樹(shù)脂+—藥物+X-樹(shù)脂+—X-+藥物-樹(shù)脂-—藥物+Y+樹(shù)脂--—Y++藥物+（五）離子交換作用二、緩釋、控釋制劑的設(shè)計(jì)1.理化因素（1）劑量大小一般0.5~1.0g單劑量是常規(guī)制劑和緩釋制劑的最大劑量。（2）pKa、解離度和水溶性（3）分配系數(shù)（4）穩(wěn)定性（一）影響口服緩釋、控釋制劑設(shè)計(jì)的因素（1）生物半衰期半衰期＜1h或半衰期＞24h的藥物不適宜制成緩釋制劑。（2）吸收緩釋制劑的釋藥速度必須比吸收速度慢，否則，藥物還沒(méi)有釋放完，制劑已離開(kāi)吸收部位。本身吸收常

7、數(shù)地的藥物，不太適宜制成緩釋制劑。（3）代謝在吸收前有代謝作用的藥物制成緩釋劑型，生物利用度都會(huì)降低。2.生物因素（二）緩釋、控釋制劑的設(shè)計(jì)緩釋、控釋制劑一般適用于半衰期短的藥物（t1/2為2~8h），半衰期小于1h或大于12h的藥物，一般不宜制成緩釋、控釋制劑。劑量很大、藥效很劇烈以及溶解吸收很差的藥物，劑量需要精密調(diào)節(jié)的藥物，一般也不宜制成緩釋惑控釋制劑?？股仡愃幬?，由于其抗菌效果依賴于峰濃度，故一般不宜制成普通緩釋、控釋制劑。1.藥物的