全血細(xì)胞減少癥病因研究進(jìn)展

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1、全血細(xì)胞減少癥病因研究進(jìn)展牛占恩許洪志山東大學(xué)醫(yī)學(xué)院（山東萊蕪271126）【摘要】全血細(xì)胞減少癥是指外周血液中白細(xì)胞、紅細(xì)胞及血小板均有不同程度的減少。它是多種病因作用的結(jié)果，并不是一種獨立的疾病，是臨床比較常見的一種血液學(xué)表現(xiàn)。病因復(fù)雜，按照病因分類，可以分為造血系統(tǒng)疾病和非造血系統(tǒng)疾病兩大類。【關(guān)鍵詞】全血細(xì)胞減少，病因，研究進(jìn)展全血細(xì)胞減少癥(paneytopenia，PCP)是指外周血液中白細(xì)胞、紅細(xì)胞及血小板均有不同程度的減少。它是多種病因作用的結(jié)果，并不是一種獨立的疾病，是臨床比較常見的一種血液學(xué)表現(xiàn)。明確全血細(xì)胞減少的原因?qū)τ诩膊〉闹委熂邦A(yù)后的判斷具有重要的意義。本文將能夠引起

2、全血細(xì)胞減少的原因的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，希望能為臨床疾病的診斷及治療提供治療思路。一、病因分類李云[1]等將病因分為造血系統(tǒng)疾病及非造血系統(tǒng)疾病兩大類，其中造血系統(tǒng)疾病占80%，非造血系統(tǒng)疾病占20%。余潤全[2]將全血細(xì)胞減少按病理生理分為骨髓生成障礙(包括骨髓增生減低及骨髓無效造血)及外周血消耗過多兩大類。（1）造血系統(tǒng)疾病1.1再生障礙性貧血根據(jù)文獻(xiàn)報道[3]，再生障礙性貧血(aPlasticanemia，AA)是引起全血細(xì)胞減少的最主要的原因。機制主要包括蟲子學(xué)說、種子學(xué)說、土壤學(xué)說三種，蟲子學(xué)說是目前研究最熱門的病因，即免疫調(diào)節(jié)紊亂在發(fā)病中起主要作用，包括:①調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞群的免疫抑

3、制性和免疫無能性作用；②Fas/Fasl基因異常表達(dá)誘導(dǎo)造血細(xì)胞異常凋亡；③干擾素γ(IFN-γ)和腫瘤壞死因子α(TNF-α)等造血負(fù)調(diào)控因子[4]對造血過程的抑制，并能刺激Fas抗原的表達(dá)；④人類白細(xì)胞抗原(HLA)也起一定作用。種子學(xué)說是指造血干細(xì)胞的異常，骨髓干細(xì)胞無法分化形成血細(xì)胞，造成三系減低。土壤學(xué)說是指骨髓內(nèi)環(huán)境的改變，造成造血干細(xì)胞的破壞，引起三系減低。1.2骨髓增生異常綜合征骨髓增生異常綜合征(MDS)以病態(tài)造血，高風(fēng)險向急性白血病轉(zhuǎn)化為特征的造血干細(xì)胞異?？寺⌒约膊?，表現(xiàn)為難治性一系或多系細(xì)胞減少的血液病。根據(jù)研究表明，MDS造成外周血三系減少的主要機制包括:①T細(xì)胞亞群

4、增殖異常，抑制性T細(xì)胞亞群即CD8+、CD25+、HLA-DR+T細(xì)胞增多，CD4+細(xì)胞減少，CD4/CD8比值失調(diào)[5]，其中Ts細(xì)胞可產(chǎn)生IL-2、TNF-α、INF-γ等造血負(fù)調(diào)控因子，抑制三系祖細(xì)胞增殖和分化，抑制造血；②細(xì)胞因子異常自分泌功能，如凋亡誘導(dǎo)因子TNF-α、TGF-β、IL-1β等及血管新生因子VEGF、bFGF自分泌增加；③凋亡敏感性增加，骨髓CD34+細(xì)胞對TNF-α、IFN-γ等介導(dǎo)的凋亡誘導(dǎo)因子敏感性增加；④細(xì)胞傳導(dǎo)信號通路缺陷；⑤骨髓基質(zhì)細(xì)胞分泌功能異常；⑥體液免疫的異常。1.3陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥(paroxysmalnocturn

5、alhemoglobinuria，PNH)是以睡眠時陣發(fā)性血紅蛋白尿為主要臨床表現(xiàn)的一類獲得性造血干細(xì)胞良性克隆性疾病，由于紅細(xì)胞膜缺陷造成紅細(xì)胞對激活補體異常敏感，出現(xiàn)慢性血管內(nèi)溶血和血紅蛋白尿可伴有全血細(xì)胞減少和反復(fù)血栓形成。但不典型性PNH絕大多數(shù)骨髓增生低下，易被誤診AA，需與再障相鑒別。CD55、CD59單抗檢查陰性和Ham試驗、蔗糖溶血試驗、鐵染色、網(wǎng)織紅細(xì)胞計數(shù)、血液常規(guī)及骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢測可鑒別。根據(jù)研究Fas介導(dǎo)大量敏感細(xì)胞進(jìn)人凋亡程序，而對Fas誘導(dǎo)凋亡不敏感的細(xì)胞則異常增生，這種現(xiàn)象在骨髓增生異常性疾病中如MDS、AA和PNH普遍存在，也是骨髓造血減低的重要原因。1.4急

6、性白血病急性白血病是一種造血干細(xì)胞的惡性克隆性疾病，主要是骨髓中異常的原始細(xì)胞及幼稚細(xì)胞(白血病細(xì)胞)大量增殖、影響造血干細(xì)胞正常分化并廣泛浸潤肝、脾、淋巴結(jié)等臟器。典型征象包括貧血、出血、感染、和浸潤等表現(xiàn)。近年來研究發(fā)現(xiàn)白血病的發(fā)病與白血病干細(xì)胞(Leukemicstemcell，LSC)有重要的關(guān)系，這是一類具有CD34、CD38表型的白血病細(xì)胞亞群，與正常造血干細(xì)胞相似，能夠自我更新和增殖。LSC的分子調(diào)控機制包括核因子(NF)一KB、細(xì)胞膜酪氨酸激酶Flt3、干擾素調(diào)節(jié)因子-1(IRF-1)和死亡相關(guān)蛋白激酶(DAPK)等[6]。莫祥蘭[7]發(fā)現(xiàn)侵襲性自然殺傷(NK)細(xì)胞白血病/淋巴

7、瘤(ANKL)是一類發(fā)于淋巴結(jié)外的具有特殊的血液系統(tǒng)惡性腫瘤,能表達(dá)細(xì)胞毒性因子(TIA-1、粒酶B、穿孔素)、T細(xì)胞分化抗原(UCHL1,CD3,CD8等)及NK細(xì)胞相關(guān)抗原。另外據(jù)報道[8]免疫相關(guān)性急性白血病也較常見，也同樣可見全血細(xì)胞減少。根據(jù)統(tǒng)計[9]，急性早幼粒細(xì)胞白血病及毛細(xì)胞白血病患者也常常表現(xiàn)為全血細(xì)胞減少（PCP）。1.5多發(fā)性骨髓瘤、惡性淋巴瘤、骨髓轉(zhuǎn)移癌及惡性組織細(xì)胞增多癥