治療非小細胞肺癌新藥的進展

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1、治療非小細胞肺癌新藥的進展潘啟超關鍵詞：肺腫瘤藥物治療非小細胞肺癌(NSCLC)占肺癌發(fā)生率的3/4,對化療不太敏感，因此特別受到注意。近年來釦類發(fā)現(xiàn)后，療效有所改觀，多用絲裂得素加長春堿類加順釦的MVP方案，或用依托泊貳加順鈉的VP方案。隨著新藥的出現(xiàn)又冇其他方案的崛起，現(xiàn)介紹新的藥物如下。1阻止DNA合成的藥物1.1雙氟脫氧胞(GemcitabineGCB,dFdC)(1〕本藥GCB屬核井類，是胞井2位去氧，加上雙氟形成的化合物。在體內(nèi)它首先被激酶催化形成一?磷酸雙氟脫氧胞齊(dFdCMP),繼而變?yōu)槎叭?/p>

2、磷酸化物，后者(GCBTP)可摻入DNA中，此時DNA的末端還町摻入一個去氧核(dNTP),但以后DNA多聚酶就不能再催化合成DNA,形成DNA合成鏈中斷，稱為掩蓋的鏈屮斷，這點是GCB產(chǎn)生細胞毒作用的主要原因。這一過程可將GCB〃鎖〃在DNA鏈中，若干酶均不能使之除去，故DNA合成停止，細胞死亡而具有凋亡(Apoptosis)的形態(tài)學為生物化學特征。除此以外，GCB還有幾方面的作用：①二磷酸GCB抑制核糊核酸還原酶(RR),使dCDP減少，從而使dCTP減少。②dCTP減少，對激酶的抑制亦減少，于是GCB活化

3、增加。③dCTP減少町導致脫氨酶失活，使GCB降解減少。④上述②③點活化增加及降解減少，均使其作用口我加強，已證明GCB與放射線及破壞DNA的藥物冇協(xié)同作用，因可使細胞在放射敏感的G2及M期堆積，乂可使DNA被損傷后不易修復。臨床上對非小細胞肺癌(NSCLC)W效。單藥方面HansenllH綜述了各國資料中可評價的328例，總有效率為3%?22.5%,其中完全緩解(CR)率0?3%。GatzcmcierU等(1996)(2)統(tǒng)計10個地區(qū)共151例可評價病例，應用GCB1240mg/m2·W,連用

4、3周,休息一周,3例CR,30例PR,總有效率21.8%,中數(shù)生存期11?5月,毒性可耐受。ThatcherN等(1997)認為GCB單藥冇效率20%,能改善生活質(zhì)蜃。GCB與順鉗合用的9m357例屮，160例有效，有效率448%。1.2乙基脫氮氨蝶吟(依打曲沙,Edetrexate;10-乙基-10-脫氮氨蝶吟10-EdAM)〔3,4)為抗葉酸劑甲氨蝶吟(MTX)的同類物，可阻斷合成DNA的核背酸的合成?？赡苁峭ㄟ^競爭二氫葉酸還原酶(D1IFR)與葉酸的結合位點而起作用。具抗D1IFR的活性約與MTX相似。在

5、腫瘤細胞屮藥物濃度比小鼠正常腸細胞內(nèi)藥物濃度較高。可能預示治療指數(shù)增高。在小鼠移植性腫瘤上，依打曲沙療效上優(yōu)于甲氨蝶吟。依打曲沙在治療指數(shù)上的改善看來與二項重要的生化特性有關：①依打曲沙特界性轉(zhuǎn)運進入癌細胞。②依打曲沙轉(zhuǎn)變?yōu)槎喙劝彼猁}較多，使其在癌細胞中作用可以延長。依打曲沙對L1210,S-180等體外有效，其IC50約比甲氨蝶吟強4?10倍。在腹水癌，本藥比甲氨蝶吟的生存時間延長更多，對實體瘤有部分可根治。用最大耐受量可對6種人癌裸鼠移植瘤有效。在Sloan-Kettering癌癥中心，19例初治的NSCL

6、C每周靜注一次80mg/m2,連用5周,6例（32%）達PR。Souhame等45例可評價的病人中,6例（133%）PR。單用的94例中15例（159%）冇效oFenncllg等用紫杉酸加依打曲沙治療NSCLC的25例中9例（36%）冇效。依打曲沙聯(lián)用VLB+MMC,或CTX+DDP,共143例中27例（524%）有效。不良反應：粘膜炎，是限量毒性；還有疲倦、惡心、嘔吐及骨髓抑制。2抑制紡纟垂體功能的藥物1.1失碳長春堿（NavelbineNVB,Vinorelbine,VRB）（5~8）屬長春堿類，其中卡他蘭

7、J"（Cartharanthine）的9環(huán)左一碳成8環(huán)ifij來。NVB與其他長春堿類和同，均能與微管蛋白結合，阻止微管雙聚體聚合成微管，又可誘導微管解聚，使紡纟垂體不能形成，癌細胞停止于分裂中期而不能分裂繁殖。但是，對鼠腦軸索微管解聚所盂濃度,以NVB（40umol/L）最高,高于VLB的5及VCR的3umol/Lo因此NVB的神經(jīng)毒性較低,但對癌細胞則仍是較好的抗有絲分裂劑。體外對27種癌細胞株有抑制作用，對非小細胞肺癌（NSCLC）株最強，IC50由H322株的1.07起，至A549/ATCC株的6.57

8、nmol/L止,平均2.88nmol/L,強于VLB、VDS及VCR。對小鼠P388及L1210能延長生命,優(yōu)VVCR,對B16黑色素瘤小鼠亦延長生命,優(yōu)于VLB及VCRo對NSCLC中LC-06及1,一272株異體移植于裸鼠均冇效，優(yōu)于其他長春堿類。以小鼠P388為模型,表明NVB與VP16及DDP合用有協(xié)同作用。GoaKL等（1994）（9）認為NVB對NSCLC的冇效率為15%—