溶菌酶-聚乳酸復(fù)合微球的制備及表征

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1、溶菌酶～聚乳酸復(fù)合徽球的制魯及表征溶菌酶一聚乳酸復(fù)合微球的制備及表征四川大學(xué)材料科學(xué)與工程學(xué)院生物醫(yī)學(xué)工程專業(yè)研究生：蒲曦嗚指導(dǎo)教師：尹光福教授摘要聚乳酸作為優(yōu)良的生物相容性和可生物降解性的聚合物，在藥物控釋體系得到了廣泛的研究；超臨界二氧化碳流體技術(shù)在細(xì)微顆粒的制備方面也具有獨特的優(yōu)點，其應(yīng)用領(lǐng)域中最受研究者關(guān)注的莫過于生物和醫(yī)藥制劑以及特殊聚合物。本文主要采用超臨界流體強(qiáng)制分散溶液法(SEDS法)進(jìn)行聚乳酸藥物載體微球的制備。并以溶菌酶為模型研究其在多肽、蛋白類大分子藥物給藥體系中的應(yīng)用，為日后超臨界流體技術(shù)在制備大分子類藥物緩釋微球方面的應(yīng)用奠定基礎(chǔ)。首先，以L聚乳酸為模型體系，超臨

2、界c02為抗溶劑，采用SEDS法制備聚乳酸微球。考察了壓力、溫度、溶液濃度、溶液流速、聚合物分子量等參數(shù)對制各微球的形態(tài)、粒徑及其分布的影響。結(jié)果表明：改變工藝參數(shù)，可在一定范圍內(nèi)調(diào)控微球粒徑，所制微球平均粒徑O．67／am．6．64“m，有機(jī)溶液濃度及其流速為主要影響因素，SEDS過程的最佳操作條件是壓力為12MPa，溫度33℃，有機(jī)溶液濃度0．5％(W，v)，流速0．5ml·min～。在實驗范圍內(nèi)，聚乳酸微球的粒徑隨著壓力的增大先減小后增大；隨溫度升高而增大；隨濃度增大而變大，且微球的團(tuán)聚程度增大；隨著有機(jī)溶液流速變大，聚乳酸微球粒徑長大；四種分子量聚乳酸同種條件下制備得微球，分子量為

3、5萬、10萬的聚乳酸能夠形成球形度較好、粒度較均勻的微球。在優(yōu)化后的操作條件下，又研究了不同方法(超臨界CCh流體抗溶劑法及SEDS法)和混合溶劑對聚乳酸微球形貌及粒徑四川大學(xué)碩士學(xué)位論文的影響。實驗條件一定時，采用二氯甲烷一丙酮混合溶劑及強(qiáng)制分散溶液法制備得較小粒徑微球其次，利用SEDS法制備溶菌酶粉末；并對制備前后溶菌酶二級結(jié)構(gòu)及活性的變化進(jìn)行表征；紅外光譜及圓二色光譜測試結(jié)果表明，經(jīng)SEDS過程后，溶菌酶的二級結(jié)構(gòu)沒有明顯變化，活性測試結(jié)果表明經(jīng)SEDS過程后溶菌酶的活性提高了51．2％。再次，以溶菌酶作為多肽、蛋白類大分子藥物模型，制備了溶菌酶一聚乳酸復(fù)合微球。將制備所得溶菌酶粉末

4、用于溶菌酶一聚乳酸復(fù)合微球的制備，考察聚乳酸分子量、聚乙二醇(PEG)含量、PEG分子量以及載藥量等對復(fù)合微球藥物釋放性能的影響，結(jié)果表明：在實驗范圍內(nèi)，隨著載藥量的增大，溶菌酶一聚乳酸復(fù)合微球的粒徑逐步減小，藥物釋放速度逐步增大，載藥量為8％的微球的球形度及分散度較好；微球的大小隨著聚乳酸分子量的增大先增大后減小，藥物的釋放速度由聚乳酸分子量及復(fù)合微球粒徑大小共同決定；PEG的含量越高，分子量越大，微球的粒徑越小，藥物的釋放速度越快。最后，對聚乳酸藥物載體微球進(jìn)行了體外降解與初步生物學(xué)評價實驗。采用口H6．8PBS作為降解介質(zhì)對經(jīng)超臨界二氧化碳流體技術(shù)制備出的不同分子量的聚乳酸微球進(jìn)行體

5、外降解實驗；同時以MTr法考察了聚乳酸微球。實驗結(jié)果表明，在37℃的口H6．8PBS浸泡lO周后，起初表面光滑的聚乳酸微球在表面均出現(xiàn)一定程度的孔洞，但質(zhì)量及降解介質(zhì)pH均未發(fā)現(xiàn)顯著變化，聚乳酸的分子量出現(xiàn)一定程度的下降，且分子量較大的聚乳酸其分子量的下降幅度也較大。MTI"實驗結(jié)果顯示，聚乳酸微球無體外細(xì)胞毒性，具有良好的生物相容性。關(guān)鍵詞：超臨界二氧化碳，聚乳酸，溶菌酶，微球，藥物緩控釋體系Ⅱ溶菌酶一聚乳酸復(fù)合微球的制備及表征PreparationandCharacterizationofLysozyme-PLLAComplexMicroparticlesCollegeofMateri

6、alsSci．&Eng．．SichuanUniversityMSCandidate：Xi—MingPuAd“sor：Guang-FuY'mABSTRACTInthisstudy,thedrugcarriesbasedonPLLAwaspreparedusingsolution-enhanceddispersionbysupercriticalC02(SEDS)，anditsapplicationindrugdeliveryforproteindrugswasinvestigated．Firstly,microparticlesofpoly也一lactide口LLA)wereprepared

7、withSEDSproc器sbyusingsupercriticalcarbondioxide豳allanti-solvent．TheeffectsofseveralkeyfactorsOnsurfacemorphology,andparticlesizeandparticlesizedistributionwereinvestigated．Thesefactorsincludedtemperature(33·39℃)，