亞慢性砷暴露小鼠學(xué)習(xí)記憶損傷機(jī)制的研究進(jìn)展

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1、亞慢性碑暴露小鼠學(xué)習(xí)記憶損傷機(jī)制的研究進(jìn)展王艷艷1安玉1潘華偉2(1大連市疾病預(yù)防控制中心職業(yè)衛(wèi)生所116021;2天津市西青區(qū)疾病預(yù)防控制中心流病科300380)【中圖分類號(hào)1R338.2+3【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A【文章編號(hào)11672-5085(2013)28-0407-02碑(As)是人體非必需元素，經(jīng)呼吸道、消化道和皮膚與人體接觸，當(dāng)攝入超過(guò)排泄，即在人體內(nèi)蓄積，引起慢性砒中毒，潛伏期幾年至幾十年。過(guò)量的碑會(huì)對(duì)兒童的智力和神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育造成嚴(yán)重影響，使這些孩子在脫離碑暴露源的幾十年后仍有成為智障和殘疾的危險(xiǎn)，己引起社會(huì)的高度重視。木文

2、綜述了碑在腦中蓄積、碑對(duì)學(xué)習(xí)和記憶能力的影響、及其對(duì)腦組織的毒性影響和作用機(jī)理。1.碑在腦組織中的蓄積及對(duì)學(xué)習(xí)記憶的損害AS2O3可穿透血腦屏障并在短至II天內(nèi)就可在腦中蓄積，呈現(xiàn)明顯的劑量依賴關(guān)系；同時(shí)礎(chǔ)通過(guò)血腦屏障蓄積在腦內(nèi)后使得其腦重減少，長(zhǎng)期礎(chǔ)暴露后產(chǎn)牛的累積效應(yīng)可能持續(xù)較長(zhǎng)時(shí)間，即使至脫離碑暴露后的恢復(fù)期，也不能恢復(fù)其正常功能。由于神經(jīng)細(xì)胞不能再牛及其對(duì)毒物的毒性作用較其他組織系統(tǒng)更為敏感的特殊性，不申暴露對(duì)學(xué)習(xí)記憶損傷的研究越來(lái)越受到重視。Hamadani［1］報(bào)道,生命早期飲水暴露碑,5歲女孩的總IQ和言語(yǔ)IQ與其尿碑

3、含量呈負(fù)相關(guān)。孟加拉國(guó)的前瞻性隊(duì)列研究提示牛命早期暴露碑對(duì)牛長(zhǎng)發(fā)育的不良影響可能在童年期才表現(xiàn)出來(lái)［2］。這些研究進(jìn)一步表明，一定劑量的砕攝入可對(duì)學(xué)習(xí)與記憶能力產(chǎn)生負(fù)面影響。2.碑對(duì)LTP和LTD的影響肖?。?］等通過(guò)對(duì)碑暴露大鼠興奮性突觸后電位斜率和PS幅值的研究顯示，碑對(duì)學(xué)習(xí)記憶功能的影響可能與碑可抑制長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)(LTP啲誘導(dǎo)與維持機(jī)制有關(guān)。從神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)的原則來(lái)看，要組成一個(gè)能學(xué)習(xí)的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，長(zhǎng)時(shí)程抑制(LTD)和LTP都是必不可少的。LTD的誘導(dǎo)可以使LTP免于過(guò)飽和，使記憶保持一定容量，提高相鄰?fù)挥|LTP誘導(dǎo)的敏感性，進(jìn)而

4、提高神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)重建的精細(xì)度和靈活性。由于LTD首先在小腦中發(fā)現(xiàn)，大量實(shí)驗(yàn)表明小腦型LTD在運(yùn)動(dòng)性學(xué)習(xí)記憶中起重要作用。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，亞慢性神暴露對(duì)小腦有毒性作用［4］。我們以前的研究⑸也表明，亞慢性神暴露對(duì)小腦神經(jīng)元有損傷作用。提示，進(jìn)一步從分子水平對(duì)神暴露小鼠小腦LTP和LTD進(jìn)行研究具有重要意義。1.小腦運(yùn)動(dòng)性學(xué)習(xí)記憶功能的作用及神對(duì)小腦的可能毒性作用神經(jīng)科學(xué)研究表明，小腦是存貯運(yùn)動(dòng)性學(xué)習(xí)記憶的主要功能腦區(qū)。小腦的運(yùn)動(dòng)性學(xué)習(xí)記憶能快速，準(zhǔn)確地完成各種復(fù)雜運(yùn)動(dòng)所必需的學(xué)習(xí)記憶過(guò)程，其作用包括：(1)調(diào)節(jié)眼球運(yùn)動(dòng)：動(dòng)眼條件反射是小腦重要

5、的學(xué)習(xí)記憶功能指標(biāo),該反射是指頭部發(fā)生移動(dòng)時(shí)眼球產(chǎn)生伴隨的協(xié)調(diào)移動(dòng)。其形成機(jī)制與LTD密切相關(guān)⑹。(2)調(diào)節(jié)瞬膜反射：瞬膜條件反射是指給予條件刺激時(shí)，動(dòng)物眼球產(chǎn)生瞬膜運(yùn)動(dòng)。它是反映小腦運(yùn)動(dòng)性學(xué)習(xí)記憶能力的經(jīng)典指標(biāo)］［7］。Phillip等⑻的研究發(fā)現(xiàn)，小腦方形小葉后部區(qū)(HVI)是形成瞬膜反射的重要功能區(qū)，HVI區(qū)蒲氏細(xì)胞與LTD的形成密切相關(guān)。(3)調(diào)節(jié)姿態(tài)和輪替運(yùn)動(dòng)：Yanagihara等⑼剛向已經(jīng)形成牢固輪替運(yùn)動(dòng)記憶的貓小腦內(nèi)注入一氧化氮合酶抑制劑，發(fā)現(xiàn)小腦LTD無(wú)法形成，貓的輪替運(yùn)動(dòng)能力喪失,Ichise等［10］也有類似報(bào)

6、道。(4)運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)作用：對(duì)復(fù)雜運(yùn)動(dòng)的協(xié)調(diào)作用是小腦的主要功能之一。Thach等［11］研究認(rèn)為，小腦LTD是運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)作用的主要機(jī)制；Hiber等［12］認(rèn)為，某些基因缺乏的小鼠，其運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)能力明顯低于正常小鼠。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，亞慢性神暴露對(duì)小腦有毒性作用⑷。我們以前的研究⑸也表明，亞慢性神暴露對(duì)小腦神經(jīng)元有損傷作用。以上這些研究結(jié)果為我們研究神暴露對(duì)小鼠小腦運(yùn)動(dòng)性學(xué)習(xí)記憶功能作用的影響提供了特異的評(píng)價(jià)指標(biāo)，將為進(jìn)一步研究神對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)學(xué)習(xí)記憶損害的分子機(jī)制的研究提供依據(jù)。2.CREB信號(hào)途徑在LTD中的作用長(zhǎng)時(shí)程抑制分為早期，中期和晚期。

7、早期和中期LTD主要通過(guò)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑快速完成，而晚期LTD(latephaseLTD,L-LTD)可持續(xù)數(shù)小時(shí)到數(shù)天，需要基因轉(zhuǎn)錄及新的蛋白合成，如c—fos,junB等蛋白，是長(zhǎng)口寸程記憶的重要機(jī)制。越來(lái)越多動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(cAMPresponsiveelementbindingprotein,CREB)在介導(dǎo)L_LTD基因轉(zhuǎn)錄及新的蛋白合成過(guò)程中具有不可替代的作用。CREB的活化必須由磷酸化介導(dǎo)，尤其是特殊位點(diǎn)Serl33的磷酸化。其中多種通路已被證實(shí)可磷酸化CREB并在學(xué)習(xí)記憶過(guò)程中起重要作用[13,14

8、](如圖所示)。CREB是cAMP通路下游的一?種核轉(zhuǎn)錄因子，其上133位的絲氨酸可被PKA、Ca2+/CaM依賴性激酶、PKC等磷酸化，磷酸化的CREB可結(jié)合到CRE序列的DNA上，從而調(diào)控多種靶基因的表達(dá)，如c-fos,jun等蛋