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1、馬錢子和其制劑藥動(dòng)學(xué)探究現(xiàn)狀【摘要】筆者根據(jù)近年文獻(xiàn)，總結(jié)馬錢子及其制劑在藥動(dòng)力學(xué)相關(guān)方面的研究現(xiàn)狀發(fā)現(xiàn)，馬錢子及其制劑的生物樣品處理常采用液液萃取法和固相萃取法；血藥濃度測(cè)定常米用高效液相色譜法和高效液相色譜-質(zhì)譜法；多數(shù)實(shí)驗(yàn)表明馬錢子及其制劑的體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)過(guò)程基本符合二房室模型。具有快吸收、快分布的特點(diǎn)；消除速度隨實(shí)驗(yàn)方法和劑型不同有很大差異。但是馬錢子及其制劑的藥物動(dòng)力學(xué)研究方法有待于規(guī)范與提高。復(fù)方制劑中的其他成分可能對(duì)藥物在體內(nèi)的藥效學(xué)過(guò)程有影響，需要進(jìn)行深入研究。【關(guān)鍵詞】馬錢子；士的寧；馬錢子堿；藥動(dòng)學(xué)馬錢子具有散血熱、消腫散結(jié)以及止痛通絡(luò)等功效，中醫(yī)臨床常用于治療跌打損
2、傷，骨折腫痛，風(fēng)濕頑痹，麻木癱瘓，癰疽瘡毒，咽喉腫痛等癥[1]。馬錢子主要有效成分為生物堿類，含量為2%?5%,其中主要是士的寧(stychnine)和馬錢子堿(brucine),各占1%?1.4%[2]。馬錢子堿和士的寧是目前公認(rèn)的有效成分，也是毒性成分。這類成分分子量低，有很好的脂溶性，極易跨膜吸收產(chǎn)生療效或毒副作用。馬錢子的治療劑量與中毒劑量較為相近，馬錢子治療劑量為0.3?0.6g[l](規(guī)定含士的寧為1.2%?2.2%),士的寧口服中毒劑量成人為5?10mg,口服致死量為30mg[2]o蔡寶昌等［3］采用大鼠靜脈注射馬錢子總堿，以經(jīng)過(guò)處理的動(dòng)物組織作為樣品，用高效液相色譜法
3、定時(shí)測(cè)定各組織中士的寧(S)、馬錢子堿(B)、士的寧氮氧化物(SNO)和馬錢子堿氮氧化物(BNO)的含量。結(jié)果表明：S、B、SNO和BNO在其中腦和脊髓中均有較多的分布。這幾種成分總體上在組織中的含量有所不同，可能是由于S本身在生物堿中含量較高，因此S在各組織中的含量最高，其次為B、SNO和BNO,各組織含量的差異是否與本身含量存在一定的相關(guān)性有待進(jìn)一步探究，但是隨著代謝的變化，各組織中的含量的動(dòng)態(tài)分布總體上符合先增后減的變化規(guī)律。S、B、SNO和BNO均可穿透血腦屏障，到達(dá)腦和脊髓。如何安全合理地使用馬錢子及其制劑，以保證臨床安全有效，是必須解決的問(wèn)題。藥代動(dòng)力學(xué)是定量研究藥物在生
4、物體內(nèi)吸收，分布，代謝和排泄等體內(nèi)過(guò)程規(guī)律的學(xué)科。進(jìn)行馬錢子及其制劑在生物體內(nèi)的藥物動(dòng)力學(xué)研究，掌握其在體內(nèi)的吸收、分布、排泄及代謝的經(jīng)時(shí)變化規(guī)律，對(duì)解決上述問(wèn)題具有非常重要的指導(dǎo)意義。因此，馬錢子及其制劑的藥代動(dòng)力學(xué)研究是近年來(lái)研究的一個(gè)熱點(diǎn)。本文對(duì)馬錢子及其制劑在藥代動(dòng)力學(xué)方面的研究方法及進(jìn)展綜述如下。1生物樣品的處理方法1.1液液萃取法(liquid-liquidextraction,LLE),是目前較為常用的提取分離方法。研究表明，馬錢子中的生物堿多數(shù)偏親脂性，該類生物堿在乙瞇、氯仿等有機(jī)溶劑中的溶解度比其在水相中的溶解度要大，而且血液中的內(nèi)源性雜質(zhì)大多數(shù)是屬于水溶性物質(zhì)且極
5、性較大，所以采用適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑進(jìn)行萃取即可達(dá)到親脂性成分與水溶性成分的分離，進(jìn)而達(dá)到去除大部分雜質(zhì)的目的［4］。最后，對(duì)待測(cè)成分進(jìn)行濃集后制成供試品，用儀器進(jìn)行檢測(cè)。在采用液液萃取法進(jìn)行操作時(shí)有幾個(gè)因素需要注意：①首先是萃取溶劑的選擇，選擇恰當(dāng)?shù)妮腿∪軇?，可以提高萃取效率，操作中一般選擇能夠?qū)λ幬锞哂休^好溶解度以及沸點(diǎn)低且與水不相互溶的溶劑。在馬錢子生物堿的生物樣品萃取過(guò)程中，常采用的溶劑一般是氯仿、乙醯、甲基叔丁基瞇，其中生物堿中的氮鍵與氯仿所具有的氫鍵可產(chǎn)生一定的作用力，使生物堿易于溶解在氯仿，從而使生物堿從血漿中被萃取出來(lái)［5］。張婷等［6］在測(cè)定馬錢子堿脂質(zhì)體時(shí)，采用氯仿進(jìn)行
6、萃取，其中氯仿2.5ml,經(jīng)過(guò)渦旋、超聲、靜置、離心后收集下層液，上層液再加入氯仿5ml,重復(fù)操作，最后合并兩次提取液，在水浴上用氮?dú)獯蹈?，用流?dòng)相溶解后即得樣品。②水相的pH值也是重要的參數(shù)之一，馬錢子中的生物堿屬于親脂性的堿性藥物，而一般生物樣品中的內(nèi)源性物質(zhì)多為酸性成分，所以在堿性下用有機(jī)溶劑萃取時(shí)，內(nèi)源性雜質(zhì)不易被萃取出來(lái)。在馬錢子堿的萃取過(guò)程中通常采用氨水、氫氧化鈉堿化溶液，既可以使生物堿發(fā)生游離，又可調(diào)節(jié)溶液PH值。王琳等［7］測(cè)定兔血漿中的馬錢子堿，用氫氧化鈉堿化溶液，使馬錢子堿游離，再用氯仿和甲醇混合液萃取，回收率大于80%,效果較好。與其他分離方法相比，液液萃取法具
7、有操作簡(jiǎn)單，經(jīng)濟(jì)實(shí)用且可將萃取液蒸發(fā)，使組分富集等優(yōu)點(diǎn)，但是其缺點(diǎn)在于個(gè)別溶劑容易產(chǎn)生乳化現(xiàn)象，使藥物損失，從而導(dǎo)致回收率低，所以在生物樣品處理方面一定要選擇合適的有機(jī)溶劑進(jìn)行萃取。1.2固相萃取法隨著高效液相色譜的應(yīng)用，人們利用色譜法等理論，采用有不同填料的聚丙烯小柱進(jìn)行生物樣品制備。SPE的填料種類很多，大致可分為親脂型（大孔吸附樹(shù)脂、親脂性鍵合硅膠）、親水型（硅膠、硅藻土、棉纖維）和離子交換型三類。這三類方法在馬錢子的生物樣品的處理方面均有應(yīng)用，吳玉
