不同水飛薊素制劑人體藥動學(xué)探究

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1、不同水飛薊素制劑人體藥動學(xué)探究　　[摘要]目的制備水飛薊素固體分散體膠囊劑，考察不同水飛薊素制劑的體外溶出度和人體藥動學(xué)特性。方法采用溶劑法和熔融法制備水飛薊素固體分散體，并進行不同水飛薊素制劑體外溶出度和人體藥動學(xué)研究。結(jié)果制備的水飛薊素固體分散體膠囊劑的溶出度和生物利用度均高于市售的國產(chǎn)的益肝靈片和進口的利肝隆膠囊。結(jié)論水飛薊素固體分散體膠囊劑能夠顯著提高水飛薊素的生物利用度。[關(guān)鍵詞]水飛薊素；固體分散體；益肝靈片；利肝隆膠囊；藥動學(xué)；生物利用度[中圖分類號]R94[文獻標識碼]A[文章編號]1673-7210（2013）07（a）-0028-039水飛薊素（S

2、ilymarin）是在菊科植物水飛薊中提取的一種黃酮類化合物，具有肝臟靶向性。在體內(nèi)主要是以與血漿蛋白結(jié)合的形式存在[1]。水飛薊素具有多種藥理學(xué)活性，如保肝[2]、抗氧化[3]、降血脂、穩(wěn)定肝細胞膜[4]、清除自由基[5]、抗輻射[6]、抗胃潰瘍[7]等作用。水飛薊素具有低毒，無誘變和無致畸的作用，但是由于水飛薊素的水溶性差，生物利用度低，影響了其臨床應(yīng)用。固體分散體（SD），是一種新型的分散體系，是將難溶性的藥物分散于固體載體中的分散體系，最終以固體的形式存在。目前已經(jīng)得到了廣泛的應(yīng)用。本研究是制備水飛薊素的固體分散體膠囊，并與現(xiàn)在上市的國產(chǎn)的益肝靈片和進口的利肝

3、隆膠囊共同進行體外溶出度和人體藥動學(xué)研究，目的在于提高水飛薊素的生物利用度。1儀器與試藥原料藥水飛薊素（湖北大仝生物化工科技有限公司）；市售益肝靈片（上海朝暉藥業(yè)有限公司）；市售進口利肝隆膠囊（德國馬博士大藥廠）；泊洛沙姆188（F68，德國BASF公司）；PVPK15、K30（德國BASF公司）；PEG6000（德國BASF公司）；FODT-601光纖藥物溶出度實時測定儀（上海富科思分析儀器有限公司）；752型紫外光分光光度計（南京麒麟分析儀器有限公司）。2方法與結(jié)果2.1固體分散體膠囊劑的制備2.1.1體外分析方法的建立取干燥至恒重的水飛薊素適量，配置成適當濃度的

4、乙醇溶液，以乙醇作空白，在200～400nm波長范圍內(nèi)進行紫外掃描，發(fā)現(xiàn)在286nm處有最大吸收，故以286nm為測定波長。取水飛薊素的乙醇溶液適量，分別配制成0.25、0.50、1.00、2.00、4.00、8.00μg/mL的水飛薊素水溶液，以9mL蒸餾水加1mL乙醇作為空白，在2869nm波長處測定吸收度，以濃度對吸收度進行線性回歸，得到線性回歸方程為C=29.416A+0.1587；線性相關(guān)系數(shù)r=0.9999；線性范圍為0.25～8.00μg/mL。2.1.2溶劑法制備水飛薊素固體分散體將不同比例的原料藥水飛薊素和泊洛沙姆188等輔料分別用80%無水乙醇溶液

5、溶解、混合、超聲后，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀干燥，干燥后取出干燥物質(zhì)放入烘箱內(nèi)烘干24h；取出后研磨，過80目篩后保存至干燥器內(nèi)備用。2.1.3熔融法制備水飛薊素固體分散體將不同比例的原料藥水飛薊素和泊洛沙姆188等輔料混勻后加熱至熔融，后立即轉(zhuǎn)至冰浴內(nèi)，并不斷攪拌，使之迅速冷卻成固體，之后放入冰箱內(nèi)2h，然后轉(zhuǎn)移至干燥器內(nèi)，放置24h，取出后研磨，過80目篩后保存至干燥器內(nèi)備用。2.1.4不同輔料制備的水飛薊素固體分散體溶解度的測定配制自制的不同輔料的水飛薊素固體分散體及原料藥水飛薊素的飽和水溶液，以蒸餾水作空白，在286nm波長下測定吸光度，得到水飛薊素原料藥、水飛薊素PEG

6、6000（1∶4）、水飛薊素-泊洛沙姆188（1∶4）的平衡溶解度分別為0.385、17.235、19.986mg/mL。由結(jié)果可知，PEG6000和泊洛沙姆188制備的水飛薊素固體分散體的溶解度均較原料藥水飛薊素有較大的提高，考慮到泊洛沙姆188的毒性較小，故選擇泊洛沙姆188作為水飛薊素固體分散體的輔料。92.2不同水飛薊素制劑的溶出度的測定溶出度實驗中自制的水飛薊素固體分散體是以膠囊劑的形式進行的，本文是以固體分散體的制備和人體藥動學(xué)為主，所以膠囊劑的制備將在其他文中做詳細的論述。將自制固體分散體膠囊、市售益肝靈片和市售進口利肝隆膠囊各3粒，按照《中國藥典》20

7、10年版二部附錄XC第二法，分別以0.1mol/L鹽酸、蒸餾水、pH值6.8緩沖鹽900mL作為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為100r/min，依法操作，分別在5、10、15、30、45、60min時，取出溶液，過0.45μm微孔濾膜，取續(xù)濾液按“2.1.1”項下方法測定溶液濃度，計算出累積溶出量。溶出曲線見圖1～3。由圖1～3可知，自制固體分散體膠囊中水飛薊素的溶出不受溶出介質(zhì)的影響，且在3種不同溶出介質(zhì)中50min內(nèi)的溶出度均超過80%，而市售益肝靈片和市售進口利肝隆膠囊在0.1mol/L鹽酸、蒸餾水、pH6.8緩沖鹽中1h時溶出度不超過50.0%。由溶出結(jié)果