最終滅菌無(wú)菌藥品生產(chǎn)管理與質(zhì)量控制

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1、最終滅菌無(wú)菌藥品生產(chǎn)管理與質(zhì)量控制蚌埠市食品藥品監(jiān)督管理局宮文武一、微生物知識(shí)----什么是微生物二、無(wú)菌的基本概念----什么是無(wú)菌三、無(wú)菌保證要素----如何實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品無(wú)菌微生物知識(shí)----什么是細(xì)菌微生物知識(shí)什么是微生物微生物（microorganism,microbe）是一些肉眼看不見(jiàn)的微小生物的總稱。包括屬于原核類的細(xì)菌、放線菌、支原體、立克次氏體、衣原體和藍(lán)細(xì)菌（過(guò)去稱藍(lán)藻或藍(lán)綠藻），屬于真核類的真菌（酵母菌和霉菌）、原生動(dòng)物和顯微藻類，以及屬于非細(xì)胞類的病毒、類病毒和朊病毒等。微生物知識(shí)微生物在地球上

2、幾乎無(wú)處不有，無(wú)孔不入，人的皮膚上，口腔，腸道里都有許多微生物。任意取一把土或一粒土，就是一個(gè)微生物世界，在肥沃的土壤中，每克土含有20億個(gè)微生物，即使是貧瘠的土壤，每克土中也含有3－5億個(gè)微生物?？諝饫飸腋≈鵁o(wú)數(shù)細(xì)小的塵埃和水滴，它們是微生物在空氣中的藏身之地。哪里塵埃多，哪里的微生物就多。微生物知識(shí)微生物按其結(jié)構(gòu)、化學(xué)組成及生活習(xí)性等分為三大類：原核細(xì)胞型：細(xì)菌、放線菌、支原體、衣原體、立克次氏體、螺旋體等真核細(xì)胞型：真菌非細(xì)胞型：病毒噬菌體真菌和細(xì)菌大小真菌5μm~50μm細(xì)菌0.5~5μm主要成員酵母、霉

3、菌細(xì)菌細(xì)胞組成酵母是單細(xì)胞，其它為多細(xì)胞均為單細(xì)胞細(xì)胞質(zhì)成份遺傳物質(zhì)(DNA)被雙層核膜包裹(真核)，并且還有如線粒體、葉綠體及高卡基體等被膜包裹的細(xì)胞器。遺傳物質(zhì)(DNA)祼露并游離于細(xì)胞質(zhì)內(nèi)(原核)，并且不含有其它有膜細(xì)胞器。繁殖方式有性（如大型真菌或無(wú)性如酵母），霉菌則二者兼有無(wú)性（裂殖）孢子霉菌產(chǎn)生分生孢子（生長(zhǎng)繁殖，類似于植物的種子)，雖不耐熱，但會(huì)飄浮于空氣中而難以消除。酵母不會(huì)產(chǎn)生孢子。主要只有兩個(gè)屬產(chǎn)生孢子（內(nèi)生孢子），又名芽孢：Bacillus-芽孢桿菌屬和Clostridium-梭菌屬，細(xì)菌芽

4、孢屬于休眠體，一個(gè)細(xì)菌細(xì)胞產(chǎn)生一個(gè)芽孢生長(zhǎng)條件20-25oC,3-5天30-35oC,1-2天殺滅程度不耐熱，但難用消毒劑消毒（因孢子處于漂浮狀態(tài)）生長(zhǎng)態(tài)菌不耐熱（極個(gè)別除外），但形成芽孢后耐熱。芽孢桿菌（細(xì)菌）蠟樣芽孢桿菌（細(xì)菌）根霉（Rhizopus)是種真菌，屬于接合菌。能產(chǎn)生無(wú)性孢子菌絲體的直徑約12um黑的是孢子囊青霉是種真菌，屬于子囊菌。有的能產(chǎn)生青霉素，救了無(wú)數(shù)人的命。產(chǎn)生無(wú)性孢子。粘質(zhì)沙雷氏菌的菌落特征沙門(mén)氏菌的菌落特征銅綠假單孢菌的菌落特征弗氏志賀氏菌的菌落特征粘質(zhì)沙雷氏菌的菌落特征微生物生存的

5、環(huán)境G+G-微生物無(wú)處不在氣源性微生物革蘭氏陽(yáng)性菌較多它們可形成芽孢，難以殺滅因此，藥品生產(chǎn)需要HVAC水源性則革蘭氏陰性菌居多不會(huì)生成孢子但會(huì)形成細(xì)菌內(nèi)毒素耐熱性差微生物知識(shí)將植物比喻微生物，不恰當(dāng)而直觀如玉米，發(fā)芽→生長(zhǎng)→種子，前二種相當(dāng)于微生物的生長(zhǎng)狀態(tài)，到了種子，對(duì)環(huán)境的（水分、溫度等）耐受性大大增強(qiáng)然而，微生物的芽孢，并不是繁殖的手段，而是休眠體，植物沒(méi)有這種相對(duì)應(yīng)的東西革蘭氏陽(yáng)性菌：氣源性，身體上部，呼吸道革蘭氏陰性菌：則是水源性的，細(xì)胞結(jié)構(gòu)不同生物指示劑均為革蘭氏陽(yáng)性菌，滅菌用BI為非致病菌。成熟芽

6、孢孢子壁母細(xì)胞孢子壁的形成生長(zhǎng)態(tài)細(xì)胞內(nèi)生孢子產(chǎn)生于Gram+細(xì)菌:芽孢桿菌屬Bacillus梭菌屬Clostridium僅含核酸及少量萌發(fā)必需物皮層含DPA和Ca2+復(fù)合物能抵御各種惡劣環(huán)境可休眠上百萬(wàn)年真菌孢子因不具上述特性而不耐熱DPA：吡啶二羧酸細(xì)菌芽胞（孢）的形成及其特性芽孢的特點(diǎn)耐熱80℃下長(zhǎng)期存活100℃下有相當(dāng)高的存活率100℃以上死亡過(guò)程符合一級(jí)動(dòng)力學(xué)方程影響芽孢耐熱性的因素芽孢存在的介質(zhì)受熱時(shí)的濕度無(wú)菌的基本概念----什么是無(wú)菌最終滅菌方法生產(chǎn)的無(wú)菌藥品概述什么是無(wú)菌?“無(wú)菌”的理論定義?完全

7、無(wú)生物存在?絕對(duì)條件“無(wú)菌”的實(shí)際定義?經(jīng)生長(zhǎng)和繁殖證明無(wú)生物?普遍接受的標(biāo)準(zhǔn)是，滅菌后，最終滅菌注射劑或其它關(guān)鍵設(shè)備微生物存活的概率達(dá)到10-6，即保證一百萬(wàn)個(gè)已滅菌物品或制劑中存活的微生物數(shù)低于一。滅菌和消毒?滅菌——使達(dá)到無(wú)菌狀態(tài)的方法（GMP指南）。用物理或化學(xué)方法殺滅傳播媒介上所有的微生物，使其達(dá)到無(wú)菌（GB）。通常是指殺滅或除去全部活的微生物（包括繁殖體和芽孢）。?消毒——用物理或化學(xué)方法殺滅或清除傳播媒介上的病原微生物，使其達(dá)到無(wú)害化（GB）。通常是指殺死病原微生物的繁殖體，但不能破壞其芽孢。所以消

8、毒是不徹底的，不能代替滅菌。最終滅菌產(chǎn)品的無(wú)菌標(biāo)準(zhǔn)?FDA在“最終滅菌產(chǎn)品參數(shù)放行”文件中要求?將產(chǎn)品中的污染菌降至一個(gè)菌以下，并在此基礎(chǔ)上使產(chǎn)品的無(wú)菌安全系數(shù)再增加六個(gè)對(duì)數(shù)單位?USP、歐洲藥典、BP及中國(guó)藥典現(xiàn)行版：?最終濕熱滅菌水針劑的標(biāo)準(zhǔn)滅菌條件是121℃15分鐘。也可用采用其它溫度及時(shí)間參數(shù)，只要能有效地證明……所采用的工藝和監(jiān)控措施應(yīng)能確保無(wú)菌保證水平小于10