藥理學(xué)課件37大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類及多肽類

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1、第一節(jié)大環(huán)內(nèi)酯類共同結(jié)構(gòu)：具14～16碳內(nèi)酯環(huán)共同結(jié)構(gòu)。14元環(huán)，紅霉素、竹桃霉素、克拉霉素、羅紅霉素、地紅霉素、泰利霉素和喹紅霉素等。15元環(huán)，阿奇霉素。16元環(huán)，麥迪霉素、乙酰麥迪霉素、吉他霉素、乙酰吉他霉素、交沙霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、羅他霉素等。一代：紅霉素二代：克拉霉素、阿奇霉素具有良好抗生素后效應(yīng)，廣泛用于呼吸道感染三代：泰利霉素用于耐藥菌感染抗菌作用：抗菌譜較窄，第1代主要對(duì)大多數(shù)G+菌、厭氧球菌和部分G―菌有強(qiáng)大抗菌活性，對(duì)嗜肺軍團(tuán)菌、彎曲菌、支原體、衣原體、弓形蟲、非典型分枝桿菌等也具有良好作

2、用。對(duì)MRSA有一定抗菌活性。第2代增加和提高了對(duì)G-菌的抗菌活性。大環(huán)內(nèi)酯類通常為抑菌作用，高濃度時(shí)為殺菌作用。第一節(jié)大環(huán)內(nèi)酯類抗菌機(jī)制：主要是抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成。不可逆地結(jié)合到細(xì)菌核糖體50S亞基的靶位上，14元大環(huán)內(nèi)酯類阻斷胺酰基t-RNA移位，而16元大環(huán)內(nèi)酯類抑制肽酰基的轉(zhuǎn)移反應(yīng)。第一節(jié)大環(huán)內(nèi)酯類第一節(jié)大環(huán)內(nèi)酯類對(duì)哺乳動(dòng)物核糖體幾無影響。細(xì)菌核糖體為70S,由50S、30S亞基組成哺乳動(dòng)物核糖體為80S,由60S、40S亞基組成第一節(jié)大環(huán)內(nèi)酯類新作用：抗幽門螺桿菌抗腫瘤耐藥機(jī)制：產(chǎn)生滅活酶，包括酯酶、磷酸化

3、酶、甲基化酶、葡萄糖酶、乙酰轉(zhuǎn)移酶和核苷轉(zhuǎn)移酶。靶位的結(jié)構(gòu)改變，使核糖體的藥物結(jié)合部位甲基化而產(chǎn)生耐藥。攝入減少，使膜成分改變或出現(xiàn)新的成分，導(dǎo)致菌體內(nèi)的量減少。外排增多，可以通過基因編碼產(chǎn)生外排泵。多藥耐藥，大環(huán)內(nèi)酯類-林可霉素類-鏈陽菌素耐藥，簡稱MLS耐藥。第一節(jié)大環(huán)內(nèi)酯類藥代動(dòng)力學(xué)：吸收，不耐酸，一般服用其腸衣片或酯化物。分布，廣泛分布到除腦脊液以外的各種體液和組織。代謝，主要在肝臟代謝，并能通過與細(xì)胞色素P-450系統(tǒng)相互反應(yīng)而抑制許多藥物的氧化。排泄，紅霉素和阿奇霉素主要以活性形式聚積和分泌在膽汁中，部分

4、藥物經(jīng)肝腸循環(huán)被重吸收?？死顾丶捌浯x產(chǎn)物經(jīng)腎臟排泄。第一節(jié)大環(huán)內(nèi)酯類傳統(tǒng)大環(huán)內(nèi)酯類G+菌，G-球菌，厭氧球菌，支原體、衣原體、軍團(tuán)菌等有效。胃酸不穩(wěn)定，口服吸收差。胃腸反應(yīng)多新大環(huán)內(nèi)酯類抗菌作用↑胃酸穩(wěn)定，生物利用度↑，組織內(nèi)藥物濃度↑，t1/2↑胃腸反應(yīng)少第一節(jié)大環(huán)內(nèi)酯類紅霉素（erythromycin）體內(nèi)過程：不耐酸，分布廣、不易透過血腦屏障；堿性環(huán)境中抗菌活性強(qiáng)、主要經(jīng)膽汁排泄.血藥濃度低，組織濃度較高（痰，皮下，膽汁中>血液）?？咕鷻C(jī)制：作用于50S亞基，可能與P位結(jié)合，抑制轉(zhuǎn)肽作用及mRNA移位。不良

5、反應(yīng)：胃腸反應(yīng)，靜注易引起血栓性靜脈炎。第一節(jié)大環(huán)內(nèi)酯類腸溶衣片或腸溶薄膜衣片，口服后在腸道中吸收。依托紅霉素，又稱無味紅霉素，耐酸，吸收好。肝毒性大硬酯酸紅霉素，為糖衣片或薄膜衣片，對(duì)酸較穩(wěn)定，耐酸，在小腸吸收。琥乙紅霉素，無味，對(duì)胃酸穩(wěn)定，在腸道中以基質(zhì)和酯化物的形式被吸收。乳糖酸紅霉素，為水溶性的紅霉素乳糖醛酸酯，主要用做靜脈滴注給藥。此外，還有紅霉素的眼膏制劑和外用制劑。第一節(jié)大環(huán)內(nèi)酯類紅霉素抗菌譜與臨床應(yīng)用抗菌譜：G+菌，G-球菌作用與PG似（較弱）G-桿菌：百日咳、流感、布氏、軍團(tuán)菌、空腸彎曲桿菌作用強(qiáng)。

6、對(duì)螺旋體，肺炎支原體，沙眼衣原體，立克次氏等有效。臨床應(yīng)用：1、白喉帶菌；支原體肺炎；沙眼衣原體致嬰兒肺炎，結(jié)腸炎；彎曲桿菌致敗血癥，腸炎及軍團(tuán)病的首選藥。2、耐PG的金葡及PG過敏者作為PG替代藥。第一節(jié)大環(huán)內(nèi)酯類其他大環(huán)內(nèi)酯類克拉霉素：抗菌活性強(qiáng)；對(duì)酸穩(wěn)定，口服吸收迅速完全，不受進(jìn)食影響；分布廣泛且組織中的濃度高；不良反應(yīng)發(fā)生率低。但此藥首過消除明顯。阿奇霉素：抗菌譜廣，對(duì)G-菌有作用；口服吸收快、組織分布廣、血漿蛋白結(jié)合率低，細(xì)胞內(nèi)游離濃度高，t1/2長達(dá)35～48h，為大環(huán)內(nèi)酯類中最長者；不良反應(yīng)輕，肝腎功能

7、不良者可以應(yīng)用。第一節(jié)大環(huán)內(nèi)酯類泰利霉素和喹紅霉素抗菌譜：對(duì)青霉素耐藥菌和紅霉素耐藥菌敏感。作用機(jī)制：同紅霉素。體內(nèi)過程：生物利用度高，組織穿透力強(qiáng)，主要在肝腎代謝排泄。臨床應(yīng)用：主要治療呼吸道感染，包括社區(qū)獲得性肺炎(CAP)、慢性支氣管炎急性加劇(AECB)、急性上頜竇炎(AMS)、扁桃體炎、咽炎等。不良反應(yīng)：較少且為輕中度，最常見的是腹瀉、惡心、頭暈和嘔吐。第一節(jié)大環(huán)內(nèi)酯類包括林可霉素和克林霉素。體內(nèi)過程：骨組織及其它組織、體液中藥物濃度高，不易透過血腦屏障抗菌機(jī)制：與紅霉素似，作用于核蛋白體50S亞基，抑制肽

8、?；D(zhuǎn)移酶，與紅霉素競爭結(jié)合部位。第二節(jié)林可霉素類抗菌譜：對(duì)G+菌（包括耐青霉素金葡菌），多數(shù)厭氧菌、肺炎支原體，衣原體有效。臨床應(yīng)用：一般不首選。用于敏感菌引起的骨髓炎，關(guān)節(jié)感染，混合感染。不良反應(yīng)：胃腸反應(yīng)，假膜性腸炎。第二節(jié)林可霉素類萬古霉素抗菌機(jī)制：胞壁粘肽合成，對(duì)胞漿中RNA合成也具抑制作用。體內(nèi)過程：口服不吸收。分布廣不易透過血腦屏