《雜環(huán)類藥物》PPT課件

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1、第八章雜環(huán)類藥物的分析雜環(huán)化合物：指環(huán)狀有機(jī)化合物的碳環(huán)中夾雜有非碳元素原子（如O、S、N等）的化合物。本章選擇重點(diǎn)討論的幾個(gè)典型藥物吡啶類：尼可剎米、異煙肼、硝苯地平；喹啉類：硫酸奎寧、硫酸奎尼丁、鹽酸環(huán)丙沙星；托烷類：硫酸阿托品、氫溴酸東莨菪堿；吩噻嗪類：氯丙嗪、異丙嗪、奮乃靜；苯駢二氮雜卓類：地西泮、氯氮草等第一節(jié)吡啶類藥物代表藥物可(二)主要化學(xué)性質(zhì)1.吡啶環(huán)弱堿性pKb～8.8（水中），非水堿量法含量測定與重金屬鹽類形成沉淀鑒別吡啶環(huán)可發(fā)生開環(huán)反應(yīng)鑒別2.取代基：（1）異煙肼還原性鑒別或氧化還原滴定法含量測定與某些羰基試劑發(fā)生縮合反應(yīng)-

2、--鑒別或比色法含量測定酰胺鍵易水解,引入特殊雜質(zhì):游離肼?（2）尼可剎米酰胺基,易水解遇堿水解后，釋放出具有堿性的二乙胺，能使?jié)駶櫟募t色石蕊試紙變藍(lán)色，可以此進(jìn)行鑒別。3.UV和IR?二、鑒別試驗(yàn)(一)吡啶環(huán)的開環(huán)反應(yīng)本反應(yīng)適用于吡啶環(huán)的α,α’位無取代的尼可剎米和異煙肼。1．戊烯二醛反應(yīng)(K?ning反應(yīng))2.二硝基氯苯反應(yīng)(Vongerichten反應(yīng))1．戊烯二醛反應(yīng)(K?ning反應(yīng))Chp2005尼可剎米鑒別：取本品1滴，加水50ml，搖勻，分取2ml，加溴化氰試液2ml與2.5％苯胺溶液3ml，搖勻，溶液漸顯黃色。3價(jià)5價(jià)尼可剎米異

3、煙肼：異煙肼和尼可剎米均具有此反應(yīng)，而中國藥典只用于尼可剎米的鑒別，所用芳香第一胺為苯胺。煙酸鑒別(1)：取本品約4mg，加2,4-二硝基氯苯8mg，研勻，置試管中，緩緩加熱熔化后，再加熱數(shù)秒鐘，放泠，加乙醇制氫氧化鉀試液3ml，即顯紫紅色。2.二硝基氯苯反應(yīng)(Vongerichten反應(yīng))尼可剎米、異煙肼，需經(jīng)適當(dāng)處理異煙肼－氧化成羧基；尼克剎米－水解成羧基紫紅色異煙肼若不經(jīng)處理：△(二)酰肼基的反應(yīng)還原反應(yīng)常用的氧化劑：I2、Br2、KBrO3、AgNO3縮合反應(yīng)如香草醛、水楊醛、二甲氨基苯甲醛1．還原反應(yīng)異煙肼與硝酸銀--銀鏡反應(yīng)可溶Chp

4、2005：取本品約10mg，置試管中，加水2ml溶解后，加氨制硝酸銀試液1ml，即發(fā)生氣泡與黑色渾濁，并在試管壁上生成銀鏡。異煙肼與亞硒酸作用，生成紅色硒的沉淀。紅2.縮合反應(yīng)異煙肼的酰肼基，與芳醛縮合形成腙（黃色），可測定其熔點(diǎn)。Ch.p2005異煙肼鑒別：取本品約0.1g，加水5ml溶解后，加10％香草醛的乙醇溶液1ml，搖勻，微熱，放冷，即析出黃色結(jié)晶；濾過，用稀乙醇重結(jié)晶，在105℃干燥后，依法測定（附錄ⅥC），熔點(diǎn)為228～231℃，熔融時(shí)同時(shí)分解。與1，2-萘醌-4-磺酸在堿性介質(zhì)中可縮合顯紅色。紅色（三）二氫吡啶的解離反應(yīng)二氫吡啶類

5、藥物的丙酮或甲醇溶液與堿作用，二氫吡啶環(huán)1，4-位氫均可發(fā)生解離，發(fā)生顏色變化。硝苯地平鑒別：取本品約25mg，加丙酮1ml溶解，加20％氫氧化鈉溶液3～5滴，振搖，溶液顯橙紅色。(四)形成沉淀的反應(yīng)本類藥物具有吡啶環(huán)的結(jié)構(gòu)，可與重金屬鹽類及苦味酸等試劑形成沉淀。草綠色白色尼可剎米的鑒別：取本品2滴，加水1ml，搖勻，加硫酸銅試液2滴與硫氰酸銨試液3滴，即生成草綠色沉淀。(五)分解產(chǎn)物的反應(yīng)Chp2005尼可剎米鑒別：取本品10滴，加氫氧化鈉試液3ml，加熱，即發(fā)生二乙胺的臭氣，能使?jié)駶櫟募t色石蕊試紙變藍(lán)色。異煙肼、尼可剎米等與無水碳酸鈉或氫氧化

6、鈣共熱，可發(fā)生脫羧降解，并有吡啶臭味逸出。(六)紫外吸收光譜特征硝苯地平鑒別(2)取本品適量，加氯仿2ml使溶解，加無水乙醇制成每1ml含15μg的溶液，照分光光度法（附錄ⅣA）測定，在237nm的波長處有最大吸收，在320～355nm的波長處有較大的寬幅吸收。（七）IR尼可剎米ChP（2005）【鑒別】本品的紅外吸收圖譜應(yīng)與對照的圖譜（光譜集135圖）一致三、有關(guān)物質(zhì)的檢查(一)異煙肼中游離肼的檢查［來源］1.制備時(shí)原料引入；2.貯存過程中降解而產(chǎn)生。異煙肼是一種不穩(wěn)定的藥物，其中的游離肼又是一種誘變劑和致癌物質(zhì)，因此國內(nèi)外藥典多數(shù)規(guī)定了異煙肼

7、原料藥及其制劑中游離肼的限量檢查。常用的方法有薄層色譜法比濁法1．薄層色譜法對象：原料和注射用異煙肼［檢查方法］取本品制成50mg/ml水溶液，作為供試品溶液。另取硫酸肼制成0.20mg/ml水溶液(相當(dāng)于游離肼50μg/ml)，作為對照溶液。吸取供試品溶液10μl與對照溶液2μl，分別點(diǎn)于同一硅膠薄層板(用羧甲基纖維素鈉溶液制備)上，以異丙醇-丙酮(3：2)為展開劑，展開后，晾干，噴以乙醇制對二甲氨基苯甲醛試液，15min后檢視，在供試品主斑點(diǎn)前方與硫酸肼斑點(diǎn)相應(yīng)的位置上，不得顯黃色斑點(diǎn)。本法檢出肼的靈敏度為0.1μg。檢出限量約為0.02％。

8、顯色原理：異煙肼斑點(diǎn)呈棕橙色的清晰斑點(diǎn)，Rf值約為0.21。游離肼點(diǎn)呈鮮黃色，Rf值約為0.3。2.比濁法JP采用樣品中加水楊醛的乙醇溶