《雜環(huán)類藥物醫(yī)學》PPT課件

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1、第八章雜環(huán)類藥物的分析雜環(huán)化合物：指環(huán)狀有機化合物的碳環(huán)中夾雜有非碳元素原子（如O、S、N等）的化合物。該類藥物種類繁多，本章選擇性介紹，吡啶類、喹啉類、托烷類、吩噻嗪類及苯并二氮雜卓類第一節(jié)吡啶類藥物的分析吡啶（pyridine）?????一、典型藥物結(jié)構(gòu)及物理性質(zhì)均含有氮雜原子不飽和六元環(huán)異煙肼（isoniazid）無色結(jié)晶，或白色結(jié)晶性粉末；遇光變質(zhì)。易溶于水，微溶乙醇，難容乙醚。熔點170-173℃尼可剎米（nikethamide）無色或淡黃色澄明油狀液體；遇冷結(jié)晶。能與水、乙醇、氯仿、乙醚任意混合。凝點22-24℃硝苯地平(Nifedipine)色澄結(jié)晶粉末；遇光不穩(wěn)定。易溶于

2、丙酮、氯仿，略溶于乙醇，不溶于水。熔點157-161℃異煙腙（ftivazide）二、化學性質(zhì)1.吡啶環(huán)的特性吡啶環(huán)?或?位被羧基衍生物取代，可發(fā)生開環(huán)反應，用于吡啶類藥物的鑒別2.弱堿性吡啶環(huán)上的氮原子為弱堿性氮原子，其pKb～8.8，非水堿量法含量測定或沉淀反應鑒別3.還原性：異煙肼分子結(jié)構(gòu)中，吡啶環(huán)的?位上被酰肼取代，酰肼基具有較強的還原性，可被不同的氧化劑氧化。也可與某些羰基試劑發(fā)生縮合反應（一）吡啶環(huán)的開環(huán)反應適用于吡啶?、?′未取代，以及?、?位被羧基衍生物取代的尼可剎米和異煙肼。1戊烯二醛反應（K?nig反應）三、鑒別試驗尼可剎米ChP（2005）【鑒別】取本品1滴，加水5

3、0ml，搖勻，分取2ml，加溴化氰試液2ml與2.5%苯胺溶液3ml，搖勻，溶液漸顯黃色。溴化氰與芳伯胺作用于吡啶環(huán)，使環(huán)上氮原子由3價轉(zhuǎn)變成5價，吡啶環(huán)發(fā)生水解生成戊烯二醛，在與芳伯胺縮合，生成有色的戊烯二醛衍生物異煙肼：先將其氧化為異煙酸2二硝基氯苯反應Ch.P中煙酸的鑒別直接采用該法；異煙肼及尼克剎米須先將煙肼氧化為羧基或酰胺水解為羧基后才能鑒別（二）酰肼基的反應（異煙肼的鑒別）1.還原反應）異煙肼ChP【鑒別】取異煙肼約10mg，置試管中，加水2ml溶解后，加氨制硝酸銀試液1m1，即發(fā)生氣泡與黑色渾濁，并在試管壁上生成銀鏡。2.縮合反應異煙肼ChP【鑒別】取本品約0.1g，加水5

4、ml溶解后，加10％香草醛的乙醇溶液1m1，搖勻，微熱，放冷，即析出黃色結(jié)晶，濾過，用稀乙醇重結(jié)晶，在105℃干燥后，測定熔點，其熔點為228～231℃，熔融時同時分解。（三）.沉淀反應（1）與氯化汞的反應本品具有吡啶環(huán)的結(jié)構(gòu)，與重金屬鹽或苦味酸作用生成綠色配位化合物沉淀。（2）與銅鹽的反應尼可剎米ChP【鑒別】取本品2滴，加水1ml，搖勻，加硫酸銅試液2滴與硫氰酸胺試液3滴，即生成草綠色配位化合物沉淀。（四）分解產(chǎn)物的反應尼可剎米ChP尼可剎米是煙酰胺的N位雙乙基取代物。與氫氧化鈉加熱有二乙胺逸出。能使?jié)駶櫟募t色石蕊試紙變藍色。【鑒別】取本品10滴，加氫氧化鈉試液3ml，加熱，即發(fā)生二

5、乙胺的臭氣，能使?jié)駶櫟募t色石蕊試紙變藍色。（五）紫外吸收光譜特征丙硫異煙胺ChP【鑒別】取本品，加乙醇制成每1ml中含20?g的溶液，照分光光度法（附錄ⅣA）測定，在291nm的波長處有最大吸收，吸收度約為0.78。（六）IR硝苯地平ChP【鑒別】本品的紅外吸收圖譜應與對照的圖譜一致。（七）二氫吡啶的解離反應二氫吡啶類藥物的丙酮或甲醛溶液與堿作用，二氫吡啶環(huán)1,4-位氫均可發(fā)生解離，發(fā)生顏色變化。Ch.P用于硝苯地平的鑒別,溶液顯橙紅色。三、有關雜質(zhì)檢查雜質(zhì)來源原料引入、降解產(chǎn)生（一）異煙肼中游離肼的檢查1.薄層色譜法（TLC）（1）ChP雜質(zhì)對照品法取本品，加水制成每1ml中含50mg

6、的溶液，作為供試品溶液。另取硫酸肼加水制成每1ml中含0.20mg（相當于游離肼50μg的溶液，作為對照溶液。吸取供試品溶液10μl與對照溶液2μl分別點于同一硅膠薄層板（用羧甲基纖維素鈉溶液制備）上，以異丙醇－丙酮（3∶2）為展開劑，展開后，晾干，噴以乙醇制對二甲氨基苯甲醛試液，15min后檢視，在供試品主斑點前方與硫酸肼斑點相應的位置上，不得顯黃色斑點。（2）BP游離肼雜質(zhì)對照品法有關物質(zhì)高低濃度對比法2.比濁法JP檢查方法靈敏度法反應原理游離肼+水楊醛→水楊醛腙↓優(yōu)點：不用對照品，價廉、簡單易行缺點：準確度差（二）尼可剎米中有關物質(zhì)的檢查ChPTLC高低濃度對比法配制兩種不同濃度的

7、對照溶液第二節(jié)喹啉類藥物喹啉類藥物含有吡啶與苯稠和而成的喹啉雜環(huán)。環(huán)上雜原子的反應性能與吡啶相同代表藥物硫酸奎寧、硫酸奎尼丁、鹽酸環(huán)丙沙星一基本結(jié)構(gòu)與化學性質(zhì)（一）典型藥物的結(jié)構(gòu)硫酸奎寧硫酸奎尼丁·HCl·H2O·HCl·H2O鹽酸環(huán)丙沙星二、化學性質(zhì):1.堿性：喹啉環(huán)芳環(huán)氮堿性較弱，不能與硫酸成鹽，脂環(huán)氮堿性較強，可與酸成鹽。2.旋光性：硫酸奎寧為左旋體，硫酸奎尼丁為右旋體，鹽酸環(huán)丙沙星無旋光性。3.熒光特性硫酸奎寧和硫酸奎尼丁在