中藥注射劑質(zhì)量評(píng)價(jià)和質(zhì)量控制

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1、羅國(guó)安luoga@mail.tsinghua.edu.cn清華大學(xué)中藥現(xiàn)代化研究中心中藥注射劑質(zhì)量評(píng)價(jià)和質(zhì)量控制中藥注射劑的發(fā)展現(xiàn)狀中藥注射劑是中藥各品種中起效最快、療效明顯，符合中醫(yī)藥理論，具有自主創(chuàng)新特色的中藥現(xiàn)代制劑之一中藥注射劑具有長(zhǎng)期臨床實(shí)踐，對(duì)存在的具體問題應(yīng)進(jìn)行實(shí)事求是的全面分析中藥注射劑行業(yè)應(yīng)注重提高科技含量，實(shí)現(xiàn)保護(hù)先進(jìn)，促進(jìn)中藥行業(yè)健康發(fā)展中藥注射液現(xiàn)狀生產(chǎn)生產(chǎn)廠家多：目前已有300多家企業(yè)產(chǎn)品種類多：國(guó)家已發(fā)數(shù)千個(gè)批文工藝工藝欠合理：老工藝、設(shè)備更新慢質(zhì)量不穩(wěn)定：成分不明晰科研機(jī)理不明確：按原方作用使用研究待提高：須系統(tǒng)生物學(xué)研究來源天然作用靶點(diǎn)

2、多不良反應(yīng)發(fā)生率低生物利用度高療效確切中藥注射液的優(yōu)勢(shì)藥物不良反應(yīng)藥物不良反應(yīng)系指正常劑量的藥物用于預(yù)防、診斷、治療疾病或調(diào)節(jié)生理機(jī)能時(shí)出現(xiàn)的有害的和與用藥目的無關(guān)的反應(yīng)。藥品不良反應(yīng)是藥品本身的一種屬性。中藥注射劑發(fā)生藥品不良反應(yīng)是不可避免的，任何藥物都有不良反應(yīng)，這是中藥或西藥都存在的現(xiàn)象。中藥不良反應(yīng)不良反應(yīng)分類：副作用毒性反應(yīng)變態(tài)反應(yīng)后遺效應(yīng)繼發(fā)效應(yīng)特異質(zhì)反應(yīng)“三致”（致癌、致畸、致突變）作用。根據(jù)北京市藥品不良反應(yīng)發(fā)生情況的統(tǒng)計(jì)：2007年，在上報(bào)的所有藥品不良反應(yīng)中，化學(xué)藥品占86.7%，中成藥占11.9%，生物制藥占1.4%。2008年，在藥品不良反應(yīng)統(tǒng)

3、計(jì)中，化學(xué)藥品占86.1%，中成藥占13.2%，生物制藥占0.74%。從數(shù)據(jù)上看，中成藥發(fā)生不良反應(yīng)的比例遠(yuǎn)低于化學(xué)藥品；作為中成藥一部分的中藥注射劑的不良反應(yīng)的比例，更是低于化學(xué)藥品。中藥注射液不良反應(yīng)據(jù)國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心統(tǒng)計(jì)，在收到的藥品不良反應(yīng)病例報(bào)告中，中藥注射劑的不良反應(yīng)／事件病例報(bào)告占中藥不良反應(yīng)病例報(bào)告的72.64%，其中嚴(yán)重不良反應(yīng)／事件報(bào)告占中藥嚴(yán)重病例報(bào)告的76.57%。注射劑其他劑型嚴(yán)重不良反應(yīng)其他中藥不良反應(yīng)統(tǒng)計(jì)中藥注射液不良反應(yīng)原因探析中藥注射液不良反應(yīng)原因藥物固有屬性特異性體質(zhì)臨床用藥不當(dāng)臨床醫(yī)生亂用臨床醫(yī)生濫用中—西藥聯(lián)用臨床用藥不

4、當(dāng)中藥注射劑是在中醫(yī)理論指導(dǎo)下研發(fā)的產(chǎn)品，在一定程度上保留了中藥的特性，臨床需要按照中醫(yī)辨治規(guī)律才能獲得較好效果。中藥注射劑使用情況調(diào)查表明，臨床80%以上的中成藥由不具備中醫(yī)系統(tǒng)理論知識(shí)的醫(yī)生開出。不問輕重虛實(shí)，不問寒熱溫涼，“發(fā)燒用清開靈針，感染用雙黃連粉針，心血管病用復(fù)方丹參注射劑”，此類現(xiàn)象很常見。中—西藥聯(lián)用中藥自身有其嚴(yán)格的配伍禁忌，這對(duì)中藥注射液也有指導(dǎo)意義，如清開靈注射液，目前已確認(rèn)不能與硫酸慶大霉素、青霉素G鉀、腎上腺素、阿拉明、乳糖酸紅霉素、多巴胺、山梗菜堿、硫酸美芬丁胺等藥物配伍使用。河南一名患者在使用了清開靈注射液后死亡?？戳嘶颊叩挠盟幥闆r才發(fā)

5、現(xiàn)問題，患者自感感冒后在兩個(gè)半小時(shí)之內(nèi)，通過打點(diǎn)滴，醫(yī)生對(duì)其使用了包括清開靈、頭孢、病毒靈、胰島素等十幾種藥物，是聯(lián)合用藥不當(dāng)導(dǎo)致死亡。較為諷刺的是，該患者為醫(yī)院的副院長(zhǎng)，處方還是自己開的。中—西藥聯(lián)用雙黃連注射液與復(fù)方葡萄糖注射液聯(lián)合用藥后，使雙黃連中的黃芩苷、連翹苷含量明顯降低雙黃連注射液與諾氟沙星、乳酸環(huán)丙沙星、氧氟沙星、硫酸丁胺卡那霉素注射液配伍后有沉淀產(chǎn)生雙黃連注射液與硫酸妥布霉素、硫酸慶大霉素混合后立即渾濁，產(chǎn)生白色沉淀。2009年在青海出現(xiàn)的雙黃連注射液致死事件，患者只是得了感冒，醫(yī)院先是對(duì)其使用了頭孢、林可霉素等多種抗生素，最后使用雙黃連注射液，導(dǎo)致病

6、人死亡。中藥注射液研究現(xiàn)狀研究現(xiàn)狀基礎(chǔ)研究不充分輔料研究欠缺成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究不完善生產(chǎn)過程質(zhì)量監(jiān)控滯后國(guó)家相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)、法規(guī)不健全制備工藝的合理性有待考察相應(yīng)對(duì)策原料基礎(chǔ)研究：1.固定藥材的基原、藥用部位、產(chǎn)地、采收期、產(chǎn)地加工、貯存條件等2.中藥飲片生產(chǎn)企業(yè)、炮制方法、炮制條件相對(duì)固定3.建立可控性強(qiáng)的原料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)輔料研究：1.固定輔料種類、用量2.固定生產(chǎn)企業(yè)3.制定合理的藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)4.研究輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及相關(guān)毒副作用相應(yīng)對(duì)策成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究：1.建立中藥注射液指紋圖譜2.建立原料-中間體指紋圖譜3.進(jìn)行成分分析及其定量方法4.建立合理的檢測(cè)項(xiàng)目5.建立與安全性相關(guān)成

7、份的含量測(cè)定方法相應(yīng)對(duì)策制備工藝：1.考察工藝規(guī)程的合理性2.嚴(yán)格按照工藝規(guī)程及質(zhì)控要求生產(chǎn)3.工藝中所用輔料應(yīng)固定來源4.設(shè)置監(jiān)控點(diǎn)控制過程污染情況5.規(guī)定除熱原的方法與條件6.明確除大分子雜質(zhì)的方法和條件7.嚴(yán)格執(zhí)行GMP8.完善滅菌工藝相應(yīng)對(duì)策生產(chǎn)過程質(zhì)量監(jiān)控：目前中藥注射液生產(chǎn)過程缺乏監(jiān)控，對(duì)于出現(xiàn)問題的成品批次只能采取溯源追查的方法，這既影響了生產(chǎn)的進(jìn)度，也加大了尋求原因的難度。過程分析技術(shù)（PAT）是使用一系列的工具，以保證產(chǎn)品的質(zhì)量和生產(chǎn)過程的可靠性，提高工作效率。建議中藥注射液生產(chǎn)廠家采用PAT技術(shù)。相應(yīng)對(duì)策健全國(guó)家相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)：1.制定