中氮茚并喹啉酮類衍生物的合成

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1、中氮苗并卩奎n林酮類衍生物的合成程瑜殷紅(通訊作者)(浙江醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校浙江杭州310053)【摘要】目的合成中氮苗并嚨咻酮類衍生物。方法以&羥基嗪咻為原料，經(jīng)氧化氯代得到6,7?二氯?5,8■嗪咻二酮(6,7-dichloro-5,8-quinoline-diones),然后與毗噪衍牛物和活性亞甲基試劑(AMR)發(fā)牛環(huán)化縮合反應(yīng)得到目標(biāo)化合物。中間產(chǎn)物6,7?二氯?5,8■嗪咻二酮可通過Shaikh方法合成得到。結(jié)果目標(biāo)產(chǎn)物結(jié)構(gòu)經(jīng)1H-NMR和ESI-MS確證，共合成10個(gè)新化合物。結(jié)論合成路線短，牛產(chǎn)成木低，且合成方法

2、簡單溫和，方便于小規(guī)模制備的實(shí)驗(yàn)室研究，同時(shí)為研究抗腫瘤活性打下基礎(chǔ)?！娟P(guān)鍵詞】中氮前并唾“林酮環(huán)化縮合Shaikh方法合成【中圖分類號】R318【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A【文章編號】2095-1752(2014)06-0103-02[Abstract]Objective:Tosynthesizeindolizinoquinoline-5,12-dionederivatives(IQDs).Methods:Using8-Hydroxyquinolineasstartingmaterial.6,7?dichloro?5,8?quinol

3、ine-dionesareobtainedbyoxidativechloridization.Thenthetargetcompoundsarepreparedbythecyclocondensationwithpyridinederivativesandactivemethylenereagents(AMR).Theintermediateproduct6,7?dichloro?5,8-quinoline-dionescanbepreparedbyShaikhmethodResults:ThestructuresofIQD

4、swereverifiedby1H?NMRandESI-MS.16newcompoundsweresynthesized.Conclusion:Thissynthesismethodissimpleandgentlewithlowcostandshortsyntheticroute,soitissuitableforsmallscalepreparationinlaboratoryresearch.ProvidedabasisforScreeningofantitumoractivities?【Keywords]indoli

5、zinoquinoline-5,12-dionecyclocondensationShaikhmethodsynthesize喜樹堿衍生物是20世紀(jì)90年代抗腫瘤藥物的三大發(fā)現(xiàn)之一，它對胃癌、結(jié)腸癌、慢性粒細(xì)胞性血友病等多種惡性腫瘤均有一定療效，但同時(shí)喜樹堿也有嚴(yán)重的毒副作用，如骨髓抑制毒性、肝毒性等［1］。文獻(xiàn)報(bào)道［2］,喜樹堿衍生物的C環(huán)、D環(huán)或C、D環(huán)同吋開環(huán)產(chǎn)物活性喪失。分析其結(jié)構(gòu)能夠發(fā)現(xiàn)喜樹堿的C、D環(huán)與目前具有抗腫瘤、抗炎、抗高血壓等活性的中氮苗(indolizine)的結(jié)構(gòu)相同，根據(jù)Moore理論［3］,以喜樹

6、堿的結(jié)構(gòu)為出發(fā)點(diǎn)，設(shè)計(jì)、合成了一系列中氮前并嗤II林酮類，目標(biāo)化合物合成路線如下［4］：方法a.反應(yīng)物為氯酸鈉，濃鹽酸，50°C；方法b.反應(yīng)物為濃硝酸，濃鹽酸，90°Co圖3中間產(chǎn)物合成方法1材料與儀器1.1試劑8■輕基座【1林購自上海國藥集團(tuán)試劑公司；β■二按基化合物為國產(chǎn)AR級,購自天津化學(xué)試劑有限公司；毗呢類化合物為國產(chǎn)AR級，購自天津化學(xué)試劑有限公司；其他試劑均為國產(chǎn)AR級，購自天津化學(xué)試劑有限公司。1.2儀器LeicaGalenIII顯微熔點(diǎn)儀;UNITYINOVA500型核磁共振儀(VARIAN公司，

7、USA)；MAT95XP磁+電雙聚焦質(zhì)譜儀(Thermo公司，德國制造)；紅外Nicolet/Nexus670；NMR由美國VARIAN的Mercury-Plus300型核磁共振儀紀(jì)錄；質(zhì)譜儀為日本島津LCMS-2010Ao2實(shí)驗(yàn)方法及結(jié)果2.1化合物6,7?二氯?5,8臟11林二酮的制備將8■徑基嗨咻(3.6g,0.025mol)加入到300mL濃HCI中，加熱至90°C。在1h內(nèi)將濃HNO3(15ml,0.25mol)滴加到上述溶液中,機(jī)械攪拌反應(yīng)10h,然后將其倒入2L水中，立即析出大量黃色沉淀。減壓抽濾，母液用CH2

8、CI2(300mL×3)萃取，合并有機(jī)相。有機(jī)相先后用5%NaHCO3和水洗滌，無水MgS04干燥，減壓蒸干溶劑，得黃色固體粗產(chǎn)品。粗產(chǎn)品用甲醇重結(jié)晶，得黃色晶體(2.3g),產(chǎn)率39%,mp=221-223°C/1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ:9.0