非酒精性脂肪性肝病與果糖

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1、非酒精性脂肪性肝病與果糖非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholicfattyliverdisease，NAFLD)是指除乙醇和其他明確的肝損傷因素所致、以彌漫性肝細(xì)胞大泡性脂肪變?yōu)橹饕卣鞯呐R床病理綜合征。NAFLD包括單純性脂肪變、脂肪性肝炎、肝硬化，是常見的慢性肝病，嚴(yán)重危害著人們的健康。???NAFLD被認(rèn)為是代謝綜合征在肝臟的一種表現(xiàn)形式，在II型糖尿病的患者中脂肪肝的發(fā)病率接近50%，而在肥胖人群中則達(dá)到了76%～90%；脂肪性肝炎在肥胖人群中的發(fā)病率約35%，而在病態(tài)肥胖同時(shí)兼患糖尿病

2、的患者中幾乎為100%。NAFLD的發(fā)病因素有很多，其中胰島素抵抗是最重要的原因。此外，藥物因素（如類固醇、甲氨蝶呤、胺碘酮、三苯氧胺等）以及營(yíng)養(yǎng)因素（如快速的體質(zhì)量減輕、完全的胃腸外營(yíng)養(yǎng)、代謝疾病如脂肪代謝障礙等）也會(huì)引起肝細(xì)胞的脂肪變性，從而引發(fā)脂肪肝。同時(shí)，已有研究結(jié)果顯示，NAFLD的發(fā)生與不良的飲食習(xí)慣，尤其是糖類（特別是果糖）的大量攝取有關(guān)。果糖是葡萄糖的同分異構(gòu)體，是常見的食品添加劑。近年來，其消耗量正大幅增長(zhǎng)。8000～10000年前，人均果糖的攝人僅為每年2kg左右，而到20世紀(jì)5

3、0年代，這一數(shù)字已達(dá)到45kg；在1997年，人均果糖攝入高達(dá)69kg。現(xiàn)在，果糖以其更甜的口感以及缺乏飽感已被廣泛用于食品工業(yè)。在人體中，果糖通過小腸上皮吸收進(jìn)入細(xì)胞及血液。與葡萄糖的吸收不同，果糖的吸收為非胰島素依賴，即不會(huì)促進(jìn)胰島素的分泌。吸收后的果糖經(jīng)血液轉(zhuǎn)運(yùn)至肝門靜脈入肝，大部分果糖最終通過磷酸化作用分解，仍有小部分果糖在肌肉以及脂肪組織的己糖激酶的作用下參與供能。從20世紀(jì)60年代起，關(guān)于過分?jǐn)z入果糖引起肝臟疾病(包括NAFLD)的研究已漸有報(bào)道。因而果糖在非酒精性脂肪肝發(fā)病中的相關(guān)機(jī)制

4、也逐漸受到關(guān)注。理論上的致病途徑可分為間接途徑和直接途徑兩種。前者是指過多的果糖攝入可能危害正常的代謝，從而增加了患NAFLD的可能；后者則可以表述為過量果糖可能造成直接的肝損傷。一、間接途徑1．果糖與代謝綜合征：代謝綜合征是指肥胖、高血壓、高血糖、脂代謝紊亂等代謝異常，是引發(fā)心血管疾病的危險(xiǎn)因素。而代謝綜合征以及與其相伴隨的胰島素抵抗被認(rèn)為是NAFLD的主要致病原因。Huang等的研究結(jié)果顯示高果糖會(huì)導(dǎo)致肝臟甘油三脂的積累增加（即肝的脂肪變）、葡萄糖以及酯類的代謝異常以及促炎因子的表達(dá)。在肝細(xì)胞體

5、外培養(yǎng)的實(shí)驗(yàn)中，他們發(fā)現(xiàn)果糖的攝入會(huì)改變初級(jí)肝細(xì)胞以及G2肝癌細(xì)胞中葡萄糖刺激的乙酰CoA羧化酶、磷酸絲氨酸激素敏感脂肪酶、甘油三酯脂肪酶的表達(dá)。在高果糖飲食小鼠與高葡萄糖飲食小鼠和正常飲食小鼠對(duì)照實(shí)驗(yàn)中的結(jié)果顯示，高果糖會(huì)促進(jìn)甘油三酯的從頭合成及釋放。該研究為果糖介導(dǎo)的高甘油三酯血癥的機(jī)制探索提供了新的角度，同時(shí)提出果糖的吸收是脂肪疾病的治療新方向。D'Angelo等在對(duì)大鼠的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)果糖的攝入會(huì)導(dǎo)致胰島素抵抗。他們分別對(duì)高果糖飲食和正常飲食8周的雄性大鼠檢測(cè)，空腹血糖分別為(171±10)mg

6、/dl和(120±10)mg/dl，血漿胰島素(1.8±0.5)ug/L和(0.7±0.1)Ug/L，血漿甘油三酯(39±2)mg/dl和(30±2)mg/dl，均為高果糖大鼠較高。利用高胰島素正糖鉗夾技術(shù)測(cè)得，為達(dá)到相同血糖，高果糖組與對(duì)照組大鼠每分鐘所需注射葡萄糖量分別為(22.9±3.6)mg/kg和(41.5±2.9)mg/kg。2．果糖與肝臟酶調(diào)節(jié)異常：持續(xù)的高果糖攝入會(huì)增加肝臟代謝的負(fù)擔(dān)。在肝細(xì)胞中，果糖在果糖激酶的催化下消耗一分子三磷酸腺苷轉(zhuǎn)化為1-磷酸果糖，因而大量的果糖攝入會(huì)因三磷

7、酸腺苷的迅速消耗而給肝臟帶來巨大的代謝壓力。脂肪酸合成酶催化脂肪酸生物合成過程的最后一步反應(yīng)，是衡量肝臟從頭合成脂肪酸能力的關(guān)鍵因素。Ouyang等在對(duì)49名非肝硬化的NAFLD患者以及24名正常人的研究中發(fā)現(xiàn)，NAFLD的果糖消耗量是對(duì)照組的2～3倍，且在對(duì)部分患者的研究中，肝臟果糖激酶mRNA以及脂肪酸合成酶mRNA表達(dá)顯著增加。3．果糖與銅缺乏癥：銅是一種具有氧化還原活性的過渡金屬，在細(xì)胞抗氧化防御、脂質(zhì)過氧化以及線粒體功能的執(zhí)行中有非常重要的作用。銅的缺乏與動(dòng)脈粥樣硬化有著密切的關(guān)系，另外還

8、通過氧化還原敏感的信號(hào)通路與脂肪肝浸潤(rùn)密切相關(guān)。為了探求銅在果糖誘導(dǎo)NAFLD中的作用，Song等進(jìn)行了相關(guān)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，他們選取雄性離乳大鼠，分為4組，以飼料銅含量（足量／極少量）和飲水果糖含量(w/v)(0/30%)作為變量進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。4周后，檢測(cè)大鼠肝細(xì)胞內(nèi)銅鐵含量、肝脂肪變程度、肝損傷程度以及十二指腸銅轉(zhuǎn)運(yùn)體-1的含量。結(jié)果顯示，喂食果糖會(huì)大幅減少肝細(xì)胞內(nèi)銅的含量，同時(shí)顯著增加鐵的含量。通過對(duì)天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶和甘油三酯的測(cè)定，發(fā)現(xiàn)肝臟損傷以及脂肪積累在極少銅和果糖暴