《藥物開發(fā)過程》PPT課件

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1、第三章藥物開發(fā)過程DrugDevelopmentProcess7/24/20211藥物發(fā)現(xiàn)初始定性臨床前試驗(體外及動物實驗)管理機構(gòu)批準進行人體試驗臨床試驗（Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期）向管理機構(gòu)提交銷售/生產(chǎn)許可申請管理機構(gòu)審查資料授予(或拒絕授予）銷售/生產(chǎn)許可證產(chǎn)品進入市場上市后監(jiān)督成功藥物的產(chǎn)生過程申請專利研究階段候選藥物（drugcandidate）開發(fā)階段7/24/20212主要內(nèi)容藥物發(fā)現(xiàn)專利生物藥物的遞送臨床前試驗臨床試驗管理機構(gòu)的作用和職能新藥研究4階段基因組學(xué)及相關(guān)技術(shù)對藥物發(fā)現(xiàn)的影響7/24/20213一、藥物

2、發(fā)現(xiàn)藥物發(fā)現(xiàn)是以既有知識為基礎(chǔ)的，是我們迅速增長的關(guān)于機體發(fā)揮功能的生化基礎(chǔ)知識的邏輯應(yīng)用。7/24/20214傳統(tǒng)藥物發(fā)現(xiàn)7/24/20215現(xiàn)代藥物發(fā)現(xiàn)的4個重要環(huán)節(jié)靶標的確定模型的建立先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物的優(yōu)化7/24/20216現(xiàn)代藥物發(fā)現(xiàn)（3）7/24/202191.藥物研究階段的4個重要環(huán)節(jié)治療的疾病目標及作用環(huán)節(jié)和靶標（酶、受體、離子通道等）（一）靶標的確定確認靶標的技術(shù)：利用基因重組技術(shù)建立轉(zhuǎn)基因動物模型或進行基因敲除以驗證與特定代謝途徑相關(guān)或表型的靶標。利用反義寡核苷酸技術(shù)通過抑制特定的信使RNA對蛋

3、白質(zhì)的翻譯來確認新的靶標。7/24/2021101.藥物研究階段的4個重要環(huán)節(jié)化合物體外實驗的活性強度；動物模型是否能反映人體相應(yīng)的疾病狀態(tài)；藥物的劑量（濃度）——效應(yīng)關(guān)系等（二）模型的建立建立生物學(xué)模型，以篩選和評價化合物的活性。試驗?zāi)Ｐ鸵话銟藴剩?/24/2021111.藥物研究階段的4個重要環(huán)節(jié)廣泛篩選合理設(shè)計（三）先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物（leadingcompound）：通過各種途徑和方法得到的具有某種生物活性或藥理活性的化合物。兩個獲得新的先導(dǎo)化合物的主要途徑：7/24/2021127/24/2021131.藥

4、物研究階段的4個重要環(huán)節(jié)（四）先導(dǎo)化合物的優(yōu)化基于相似性原理制備一系列化合物，評價其全面的構(gòu)效關(guān)系以對其物理化學(xué)及生物化學(xué)性質(zhì)進行優(yōu)化。優(yōu)化后再進行體內(nèi)外活性評價，循環(huán)反饋，最終獲得優(yōu)良的化合物——候選藥物（drugcandidate）。7/24/202114藥物設(shè)計7/24/2021152.基因組學(xué)及相關(guān)技術(shù)對藥物發(fā)現(xiàn)的影響基因組學(xué)基因芯片蛋白質(zhì)組學(xué)結(jié)構(gòu)基因組學(xué)藥物遺傳學(xué)7/24/202116基因組學(xué)基因組學(xué)：對一個有機體整個基因組的系統(tǒng)性的研究。核心目標是將細胞的全部DNA進行測序并繪制基因組排序的物理圖譜（使各種基因/

5、非編碼區(qū)在基因組中精確定位）。7/24/202117人類基因組計劃是生命科學(xué)中的一項世界性重大科學(xué)工程，旨在得到人類基因組的全部核酸序列，鑒定人類的全部基因。繼美、英、德、日、法之后，中國成為第6個正式加入該計劃的國家，承擔了1%人類基因組（約三千萬個堿基）的測序任務(wù)。7/24/2021182000年6月26日人類基因組工作框架圖完成7/24/202119基因組數(shù)據(jù)對藥物發(fā)現(xiàn)/開發(fā)的意義在于，它能提供機體可能產(chǎn)生的各種蛋白的全套序列信息。結(jié)果導(dǎo)致可能具有治療作用的未知蛋白被鑒別出來。序列數(shù)據(jù)對制藥業(yè)最大的影響，莫過于大量新藥

6、物靶點的鑒別。局限：不能提供特定時間/特定環(huán)境內(nèi)基因轉(zhuǎn)錄情況。7/24/202120功能基因組學(xué)：在全基因組序列測定的基礎(chǔ)上,從整體基因水平研究基因及其產(chǎn)物在同時間、空間、條件的結(jié)構(gòu)與功能的關(guān)系及活動規(guī)律的學(xué)科。重在闡述基因產(chǎn)物的功能。功能評價對于了解基因型和表型之間的關(guān)系和鑒別藥物先導(dǎo)物/靶點十分重要。7/24/202121確定已測序的基因產(chǎn)物功能的方法序列同源性研究；系統(tǒng)發(fā)育圖；RosettaStone方法；基因鄰近方法；基因敲除動物研究；DNA陣列技術(shù)（基因芯片）；蛋白質(zhì)組學(xué)方法；結(jié)構(gòu)基因組方法。7/24/202122

7、不同物種GA20ox多序列比對7/24/2021237/24/202124基因芯片基因芯片：利用核苷酸序列（通常是DNA堿基序列）可以非常高的密度固定于塑料或玻璃表面的特性。7/24/202125蛋白質(zhì)組學(xué)蛋白質(zhì)組學(xué)：盡管所有藥物靶點都是以蛋白質(zhì)為基礎(chǔ)的，但通過DNA陣列技術(shù)可精確檢測或測定蛋白表達水平（如果不是直接的）的推斷是錯誤的。原因在于：mRNA濃度與mRNA編碼多肽的濃度并不總是直接相關(guān)；很大比例的真核生物mRNA經(jīng)過不同的拼接，產(chǎn)生不只一種多肽產(chǎn)物。7/24/202126mRNA的不同剪接可產(chǎn)生不同的多肽產(chǎn)物7/

8、24/202127蛋白質(zhì)組學(xué)蛋白質(zhì)組學(xué)：通過直接測定細胞表達的蛋白產(chǎn)物，即蛋白質(zhì)組，來鑒別基于蛋白的藥物先導(dǎo)物或靶點。與基因組不同，蛋白質(zhì)組是非靜態(tài)的，會由于細胞狀況變化而引起細胞蛋白模式/濃度的變化。7/24/202128靶細胞/組織蛋白質(zhì)提取蛋白質(zhì)分離（2D電泳或HPLC）序列研究（質(zhì)