【精品】論文莫西沙星

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1、莫西沙星的合成工藝及進(jìn)展王淇天津生物工程職業(yè)技術(shù)學(xué)院摘要:綜述莫西沙星的有關(guān)合成反應(yīng)，莫西沙星是新近上市的氟卩奎諾酮菊物之一,其抗菌譜廣，特別是座諾酮環(huán)8位上甲氧基的存在，其抗革蘭氏陽性菌活性比環(huán)丙沙星、諾氟沙星等明顯增強(qiáng)，且無明顯的光毒性。關(guān)鍵字：莫酋沙星，氟嗤諾酮，抗菌劑，工藝合成，應(yīng)用進(jìn)展前言：莫西沙星系德國Bayer公司研發(fā)的新型8-甲氧基氟唾諾酮類抗菌藥，1999年在徳國和美國上市，我國上市的有其片劑、膠囊劑及注射液。本晶既保持了早期氟唾諾酮類藥物對革蘭陰性菌的抗菌活性，同時(shí)增強(qiáng)了對革蘭陽性球菌，非典型病原體如支原體、衣原體，以及軍團(tuán)菌屬和厭氧菌的抗菌活性，

2、具有廣譜、高效、低毒、呈低水平耐藥、無明顯光毒性等優(yōu)點(diǎn)，可用于治療呼吸道感染。1.莫西沙星概述1.1物理性質(zhì)莫西沙星的化學(xué)名為：1-環(huán)丙基-6-氟-1,4-二氫-8-甲氧基-7-[(4aS,7aS)-八-6HT比咯并[3,4-b]毗噪-6-基]-4-氧代-3T奎I林竣酸英文名為：(]'S,6'S)-1-Cyclopropyl-7-(2,8-diazabicyclo[4.3.0]non-8-yl)-6-f1uoro-8-mcthoxy-4-oxo~l,4-dihydroquinolinc-3-carboxy1icacid性狀為：白色結(jié)晶粉末熔點(diǎn)為:203-207°C比旋

3、光度：-193°1.2藥理特性莫西沙星為第4代新型佛嗤諾酮類廣譜抗菌藥物，對革蘭陽性菌、革蘭陰性菌、厭氧菌及非典型病原體(支原體、衣原體、軍團(tuán)桿菌)均有良好的抗菌活性，具有組織滲透力強(qiáng)、生物利用度高、作用時(shí)間長、不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)它的化學(xué)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)是在8位碳原子引入了甲氧基因，使其增加了藥物對細(xì)菌的結(jié)合能力和細(xì)胞的穿透力，而且抗菌的效應(yīng)強(qiáng)大而持久。最低殺菌曲線表明：莫西沙星是具有快速和濃度依賴性的元索。最低殺菌濃度和最低抑菌濃度基本一致。藥代動(dòng)力學(xué)的特點(diǎn)為：口服吸收迅速、完全，進(jìn)食或空腹口服對莫西沙星的吸收速度或進(jìn)度無明顯影響,絕對生物利用度90%,血漿消除半衰期K(11

4、.4-15.6h)rilo在人體屮代謝時(shí)生成兩種無活性的代謝產(chǎn)物：N—硫酸鹽共軌物和?；咸烟歉仕?M2),口服給藥后，以原形或上述代謝物排出，其中20%為原型藥、2.5%為Ml、14%為M2排于尿屮；25%為原形、35%為Ml排于糞便屮?；钚耘c左氧氟沙星和環(huán)丙沙星相當(dāng)叫1.3不良反應(yīng)氟座諾酮類抗菌藥普遍具有良好的安全性和耐受性，其不良事件通常輕微且短暫，極少因此而停止治療。胃腸道反應(yīng)(如腹瀉和惡心等)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)(如頭痛和頭暈等)和藥疹是這類藥物最常見的不良反應(yīng)⑶。此外還會岀現(xiàn)肝酶升高、光敏性皮炎。2.合成工藝2.1合成工藝一⑷由(4aS-順)-八氫-6HT比

5、咯并［3,4-b］毗睫(2)和1-環(huán)丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氫-3-唾I林竣酸(3)兩部分合成2.1.1(4aS-順)-八氫-6H-毗咯并［3,4-b］毗唳(2)的合成2.1.1.1以2,3-毗定二輕酸為起始原料以2,3-毗喘二輕酸(4)為原料，經(jīng)7步反應(yīng)得2產(chǎn)率為32.1%。合成路線如下:該法優(yōu)點(diǎn)是各步反應(yīng)產(chǎn)率較高，原料4易得，除化合物5環(huán)合得化合物6時(shí),反應(yīng)時(shí)間過長(48h)，總體上仍為工業(yè)上可行。2.1.1.2以N-二甲氨基丙烯亞胺和N-苯甲基順丁烯亞胺為起始原料(9)為原料，經(jīng)7步反以N-二甲氨基內(nèi)烯亞胺(8)和N-苯甲基順丁烯亞胺

6、應(yīng)合成。合成路線如下:LY)?涌砒ST?/h20zN虻CH]110Ph?W2NH010N-CH2一N個(gè)丿?L?(?卜時(shí)鍛HH2該法優(yōu)點(diǎn)是反應(yīng)條件比較溫和，操作簡單，產(chǎn)晶光學(xué)純度較高。也可用中間體10或11為起始原料按同樣路線合成2。1.1.21-環(huán)丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-4-氧代T,4-二氫-3T奎卩林竣酸(3)的合成2.1.2.1以2,3,4,5,6-五氟苯膳為起始原料以2,3,4,5,6-五氟苯膳(12)為原料經(jīng)13步反應(yīng)得3(熔點(diǎn)為184-185°C)。合成路線如下：*OMeSOCI?0OMe14eto-Mo-CH(coottj2uo-TsOhC-CH^

7、COOEtF(CHjCO/jO/HClOErij0IIQEt*CHIOEtH*Y]one>OBNH乂gCH*解4%KaOH該法優(yōu)點(diǎn)是反應(yīng)起始物易得，但反應(yīng)過程中需用高壓釜、液氨、劇毒物質(zhì)氧化鉀，對反應(yīng)設(shè)備要求高。因化合物13的前體2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸系加替沙星(Gatif1oxacin)的氟唾諾酮環(huán)中間體,該中間體在市場上十分便宜,因此以2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸為起始原料按同樣路線合成3,更適宜工業(yè)化生產(chǎn)。2.1.2.2以2,3-二氟-6-硝基苯酚為起始原料以2,3-二氟-6-硝基苯酚(15)為原料，經(jīng)5步反應(yīng)得3?合成路線如