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《治療疼痛的藥物——阿片類鎮(zhèn)痛藥》由會(huì)員上傳分享，免費(fèi)在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在工程資料-天天文庫(kù)。
1、阿片類鎮(zhèn)痛藥第一節(jié)概述阿片類鎮(zhèn)痛藥?乂稱麻醉性鎮(zhèn)痛多j(narcoticanalgetics),是一類能消除或減輕疼痛并改變對(duì)疼痛情緒反應(yīng)的藥物。除少數(shù)作用弱的藥物外，此類藥物若使用不當(dāng)多具有成癮性，但規(guī)范化用于臨床時(shí)，其止痛導(dǎo)致成癮極為少見(jiàn)。研究顯示，慢性疼痛和癌病患者長(zhǎng)期使用以控緩釋阿片類藥物為主的治療時(shí)，成癮的發(fā)生率極為罕見(jiàn)。阿片類藥物的鎮(zhèn)痛作用機(jī)制是多平面的：與外周神經(jīng)阿片受體結(jié)合；阿片類藥物乂可與位于脊髓背角膠狀質(zhì)(第二層)感覺(jué)神經(jīng)元上的阿片受體結(jié)合，抑制P物質(zhì)的釋放，從而阻止疼痛傳入腦內(nèi)；阿片物質(zhì)也可作用于人腦和腦干的
2、疼痛中樞，發(fā)揮下行性疼痛抑制作用。至于阿片類藥物與受體結(jié)合后乂如何抑制痛覺(jué)的沖動(dòng)傳遞仍不清楚。實(shí)驗(yàn)證明，用阿片藥后可使神經(jīng)末梢釋放的乙酰膽堿、去甲腎上腺素、多巴胺及P物質(zhì)等減少，此外阿片類藥可抑制腺甘酸環(huán)化酶，使神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)cAMP濃度下降，并進(jìn)一步作用在G蛋白。阿片類藥物抑制疼痛述涉及鈉離了、鈣離了、鉀離了和氯離了傳導(dǎo)。一、阿片類藥物的分類阿片類藥物有多種分類方法：1.按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類分為嗎啡類和界嗪啦類，前者即天然的阿片生物堿(如嗎啡、可待因)，后者主要是提取的罌粟堿，不作用于阿片受體，有平滑肌松弛作用。2.按來(lái)源分類該類藥物又可
3、分為天然阿片類、半合成衍生物(如雙氫可待因、二乙酰嗎啡)和合成的阿片類鎮(zhèn)痛藥。合成藥物又分為4類：①苯哌噪類(phenylpiperidinederivatives),如哌替I癥、芬太尼等;②嗎啡烷類(morphinenans),如左嗎喃、左啡諾(levorphanol)；③苯并嗎啡烷類(bengmorphans),如噴他佐辛；④二苯甲烷類(diphenylmethanes),如美沙酮(methadone)，右丙氧芬(dextroproxyphene)>鎮(zhèn)痛新(pentazocine)o3.按受體類型分類可分為卩、k、6受體激動(dòng)劑
4、，該3種受體的分子結(jié)構(gòu)已被確定，并被成功克隆。然而阿片類受體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)分布以及對(duì)不同阿片受體配型的結(jié)合能力存在差異。阿片受體內(nèi)源性配體為腦啡肽、強(qiáng)啡肽和內(nèi)嗎啡肽(endomorphine)。這些五肽物質(zhì)分別有不同的基因編碼，對(duì)不同阿片受體的親和力不同。腦啡肽對(duì)6受體有較強(qiáng)的選擇性，強(qiáng)啡肽對(duì)k受體有較強(qiáng)的選擇性，
5、1受體的內(nèi)源性配體為內(nèi)嗎啡肽，內(nèi)嗎啡肽在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)與卩受體成鏡像分布，其結(jié)合力比對(duì)§和k受體強(qiáng)100倍以上。而以前所認(rèn)為的卩內(nèi)啡肽并不是卩受體的內(nèi)源性配體。受體與鎮(zhèn)痛關(guān)系最密切，并也與呼吸抑制、欣快感、成癮等副作
6、用相關(guān)?！跏荏w廣泛分布丁?中樞神經(jīng)，但分布并不均勻，在大腦皮層額部和潁部，中央丘腦，側(cè)丘腦，腦室和導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)區(qū)受體密度高，這些結(jié)構(gòu)與痛覺(jué)的整合和感受有關(guān)。在邊緣系統(tǒng)和藍(lán)斑核受體也呈高度分布，這些結(jié)構(gòu)涉及情緒和精神活動(dòng)。中腦艾魏氏核與縮瞳有關(guān)。p受體分布在延腦孤束核，與咳嗽反射、呼吸調(diào)整和交感活動(dòng)相關(guān)。與胃腸活動(dòng)(惡心、嘔吐)有關(guān)的受體部位是腦干極后區(qū)和迷走神經(jīng)背核。窗髓背角膠狀質(zhì)、固有層、三叉神經(jīng)背朿尾端核的膠質(zhì)區(qū)，交感神經(jīng)節(jié)前纖維也有阿片受體分布，這些結(jié)構(gòu)是痛覺(jué)沖動(dòng)傳入中樞的轉(zhuǎn)換站。p受體表達(dá)也是可卡因和乙醇獎(jiǎng)賞行為所必須的
7、。卩受體N端有5個(gè)可糖基化的位點(diǎn)，在C內(nèi)環(huán)上存在著蛋口激酶A和蛋白激酶C的磷酸化部位，是阿片類物質(zhì)受體調(diào)節(jié)的功能部位。p受體與G蛋門耦聯(lián)，通過(guò)第二信使起作用，包括抑制腺甘酸環(huán)化酶活性，抑制Ca通道，激活K通道。與其他G蛋白耦聯(lián)受體比較，阿片受體分子的胞漿環(huán)和胞內(nèi)核較小，疏水基團(tuán)較小。采用放射性配體研究，卩受體分為山、卩2兩個(gè)亞型，選擇性的m受體拮抗劑納洛剎蹤(Naloxazone)可選擇性阻斷嗎啡誘發(fā)的抗傷害作用，而不能阻斷嗎啡誘發(fā)的呼吸抑制和嗎啡依賴作用。有研究顯示還可能存在有新型的受體，嗎啡?6卩?葡萄糖醛酸昔、海洛因和6?乙
8、酰嗎啡是這種新型受體激動(dòng)劑，而嗎啡本身不與該受體產(chǎn)生相互作用。k受體1993年由Yasuda等成功克隆。k受體主要分布在大腦屏狀核，前庭耳蝸神經(jīng)核，嗅球，梨狀核，頂部皮層，下丘腦，丘腦室旁核，黑質(zhì)和被蓋核腹側(cè)，脊髓也有一定分布，分布較少區(qū)域?yàn)閷?dǎo)水管周圍灰質(zhì)和藍(lán)斑。在小鼠腦內(nèi)高表達(dá)區(qū)為新皮質(zhì)(5?6層)、梨狀皮質(zhì)、海馬、杏仁核、韁核、下丘腦和藍(lán)斑等。k受體由380個(gè)氨基酸組成，也屬于G蛋口耦聯(lián)受體家族。k受體有封頂效應(yīng)的止痛和呼吸抑制作用，還參與神經(jīng)內(nèi)分泌及免疫調(diào)節(jié)。從功能上還可能存在K
9、、K2、心受體亞型，心受體亞型介導(dǎo)烯丙嗎啡的
10、抗傷害效應(yīng)，但目前仍缺乏特異性的K受體亞型拮抗劑，也未能從結(jié)構(gòu)上證實(shí)各亞型的存在。6受體于1993年被成功克隆，主要分布于皮層，嗅球，海馬，杏仁核，基底節(jié)和下丘腦。§受體表達(dá)最多的部位是垂體前葉和松果體，其次是嗅球內(nèi)顆粒層，下丘腦的背內(nèi)側(cè)核，腹內(nèi)側(cè)
