廣譜β內(nèi)酰胺酶產(chǎn)酶菌的流行情況與臨床防治

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1、流行情況與臨床防治【關(guān)鍵詞】耐藥菌；廣譜B內(nèi)酰胺酶；流行；防治措施抗生素是20世紀(jì)最重要的醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn)之一，對(duì)控制人類感染性疾病發(fā)揮了巨大的作用。但由于濫用抗生素所導(dǎo)致的耐藥問題，特別是臨床過多地使用第三代頭泡菌素后，使得G細(xì)菌的耐藥性不僅未能降低，反而引發(fā)了新的耐藥形式，即出現(xiàn)了產(chǎn)廣譜β內(nèi)酰胺酶（Bushl型β內(nèi)酰胺酶和ESBLS）的細(xì)菌[1,2],目前約80%的耐藥菌屬于這一耐藥形式。據(jù)華山醫(yī)院抗生素研究所對(duì)國內(nèi)臨床分離菌株的β內(nèi)酰胺酶定性測(cè)定結(jié)果顯示，80%的G+菌、58%的G-菌及91%的厭氧菌均為產(chǎn)

2、酶菌，這不僅使住院患者治療費(fèi)用增高，而且使感染性疾病的發(fā)病率和病死率成倍增加。這是人類濫用抗生素導(dǎo)致的嚴(yán)重惡果。1廣譜β內(nèi)酰胺酶的特征1.1廣譜β內(nèi)酰胺酶（Bush型β內(nèi)酰胺酶和ESBLS）的概況β內(nèi)酰胺酶是細(xì)菌產(chǎn)生的能夠水解β內(nèi)酰胺環(huán)抗生素的酶類。隨著新一代的β內(nèi)酰胺類抗生素如第三代頭鞄菌素、單酰胺菌素等在臨床上的大量應(yīng)用，細(xì)菌產(chǎn)生的β內(nèi)酰胺酶也越來越復(fù)雜，迄今為止已有200余種，其中原來只能分解青霉素的普通β內(nèi)酰胺酶，由于反復(fù)的基因點(diǎn)突變，造成酶活性部

3、位的空間結(jié)構(gòu)改變而使底物擴(kuò)展，變成可以水解廣譜頭抱菌素類的廣譜β內(nèi)酰胺酶（Bush型β內(nèi)酰胺酶和ESBLS）oBushl型β內(nèi)酰胺酶（AmpC酶）是由染色體介導(dǎo)（也可由質(zhì)粒介導(dǎo)）［2］的可以水解所有的第三代頭抱菌素。而超廣譜β內(nèi)酰胺酶（ESBLS）更是令人關(guān)注，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)ESBLS有近百種，其屮TEM型67種，SHV型24種，OXA型8種（見表1）。最近發(fā)現(xiàn)的CTXM型已有13種（峨2）,它彳

4、、是CTXM1...10.CTXM13'（CTXM13'由我國協(xié)和醫(yī)院發(fā)現(xiàn)，并暫命名之），也有一些沒有以

5、CTXM命名，如Toho1、Toho2,它們均有較高的同源性［3,4］。表1β內(nèi)酰胺酶的分類Bush（略）1.2AmpC酶和ESBLS的特點(diǎn)1.2.1AmpC酶的特點(diǎn)。AmpC酶是由染色體上AmpC酶基因編碼產(chǎn)生的，通常AmpD基因編碼作用被AmpC基因所抑制，當(dāng)AmpD基因發(fā)生突變時(shí)抑制作用被解除而產(chǎn)生高產(chǎn)AmpC酶現(xiàn)在已有證據(jù)表明AmpC酶也可以通過質(zhì)粒介導(dǎo)，通過質(zhì)粒介導(dǎo)的AmpC酶的產(chǎn)量更高，更容易造成爆發(fā)流行，因此AmpC酶的危害性更甚于ESBLS［1］0目前產(chǎn)AmpC酶的菌株主要以銅綠假單抱菌、陰溝腸桿菌、人腸桿菌

6、為主［5］。1.2.2ESBLS的特點(diǎn)。經(jīng)典的ESBLS是在TEM1、TEM2和SHV1經(jīng)點(diǎn)突變而產(chǎn)生的。目前產(chǎn)ESBLS酶的菌株主耍是克雷伯桿菌屬，其次是大腸埃希氏菌等腸桿菌［2］。其代表酶為質(zhì)粒介導(dǎo)的TEM3?TEM26,SI1V2?SIIV6,產(chǎn)酸克雷伯菌產(chǎn)生的K1以及銅綠假單抱菌產(chǎn)生的PER1酶。它們的最主耍特征是：在體外往往不表達(dá)酶的活性；藥敏實(shí)驗(yàn)表現(xiàn)為對(duì)氧米諾頭抱菌素和氨曲南敏感或中介；而體內(nèi)則對(duì)頭抱曲松、頭抱囉月虧、頭抱他定和氨曲南以及青霉素類，甚至于對(duì)氟RT諾酮等多重耐藥［6?8］。新近發(fā)現(xiàn)CTXM型酶［3］是一種對(duì)頭

7、孑包曝肪高水解β活性、高等電點(diǎn)（pl）的ESBLS酶（見表2）；它們和傳統(tǒng)的超廣譜內(nèi)酰胺酶TEM型酶和SHV型酶的同源性很低，不到40%；而與產(chǎn)酸克雷伯菌染色體的β內(nèi)酰胺酶有近80%的同源性。它們的最主要特征是對(duì)頭抱卩塞月虧水解力強(qiáng)，而對(duì)頭鞄他定水解力弱，在體外藥敏實(shí)驗(yàn)中對(duì)頭抱他定相當(dāng)敏感，這與傳統(tǒng)的TEM系列、SHV系列顯然不同。表2CTXM型和ESBL酶酶名發(fā)現(xiàn)時(shí)間（略）注：*后證實(shí)CTXM1和MEN1為同一種酶;ND：未查到2AmpC酶及ESBLS的流行情況和臨床后果1.1流行形式由于AmpC酶及ESBLS酶

8、是由質(zhì)粒介導(dǎo)，所以很容易在同種、甚至不同種的細(xì)菌中通過接合、轉(zhuǎn)變和轉(zhuǎn)化等形式進(jìn)行耐藥性的傳播。產(chǎn)ESBLS尤其是產(chǎn)AmpC酶的細(xì)菌耐藥譜廣，幾乎對(duì)所有的β內(nèi)酰胺類抗生素呈多重耐藥［5］；耐緲高，甚至對(duì)頭霉素和酶抑制劑也耐夯；傳播范圍大，幾乎遍布全世界。2.2流行原因?yàn)E用第三代頭抱菌素是導(dǎo)致產(chǎn)AmpC酶和ESBLS耐藥菌流行的主耍原因。高誘導(dǎo)、高選擇是AmpC酶和ESBLS酶高產(chǎn)的重耍因素［7］。所謂〃高誘導(dǎo)〃是指在β內(nèi)酰胺類抗生素的作用下，AmpC酶和ESBLS酶的表達(dá)迅速增加。誘導(dǎo)活性強(qiáng)的抗菌素可以使用過頭孑包使

9、AmpC酶增加數(shù)十倍。JacobsonkL等研究表明,他定的患者分離出產(chǎn)AmpC耐藥菌的機(jī)率比未使用者高6倍。使用哌拉西林誘導(dǎo)細(xì)菌產(chǎn)生ESBLS的危險(xiǎn)度高達(dá)10倍。而〃高選擇〃是指抗生素殺滅了敏感的細(xì)菌，去卩〃選擇〃出了