膿毒癥胰腺損害機(jī)制探究進(jìn)展.doc

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1、膿毒癥胰腺損害機(jī)制探究進(jìn)展研究發(fā)現(xiàn)膿毒癥和膿毒性休克患者胰腺外分泌功能受損［1-2］o非休克性膿毒癥患者較正常對照組相比十二指腸液淀粉酶和糜蛋白酶含量顯著減少［1］,并且膿毒癥休克患者胰腺淀粉酶、脂肪酶、糜蛋白酶、碳酸氫鹽分泌減少更顯著［2］。Judit等［3］通過對因不同類型休克而死亡的病例分析發(fā)現(xiàn)，部分因嚴(yán)重膿毒癥或膿毒性休克死亡患者，通過胰腺組織病理學(xué)觀察見其有脂肪組織出血和急性出血性胰腺壞死。Zhu等［4］對危重死亡病例病理研究發(fā)現(xiàn)胰腺組織存在不同程度損傷，其中5例患兒發(fā)生胰腺出血、壞死。劉萍萍和祝益民［5］臨床觀察發(fā)現(xiàn)1例小兒膿毒癥患者繼發(fā)血尿淀粉

2、酶、脂肪酶、血糖升高，表明膿毒癥時(shí)可出現(xiàn)胰腺功能損害。目前，膿毒癥中胰腺功能損害及組織損傷的研究尚未重視，其發(fā)病機(jī)制也未完全闡明。1內(nèi)臟低灌注和缺血-再灌注損害休克尤其是膿毒性和創(chuàng)傷性休克會(huì)導(dǎo)致內(nèi)臟的灌注不足，通常會(huì)導(dǎo)致多器官功能衰竭，而胰腺對血容量不足特別敏感，號稱休克器官。H訂tebrand等［6］通過建立嚴(yán)重膿毒性休克豬模型測定各臟器的血流量發(fā)現(xiàn)，在最初的240min內(nèi)全身及局部血流下降約50%,然而血流分布在胰腺、肝臟、結(jié)腸、腎臟和胃下降最為明顯，分別為56%、49%、47%、44%和41%,表明胰腺對缺血最為敏感。Pezz訂li等［7］對12位休克

3、患者研究發(fā)現(xiàn)，其中7位患者(58.3%)入院后12h血淀粉酶濃度明顯增髙，表明休克早期胰腺功能受損。Grulke等［8］通過觀察10匹馬腸梗阻和嚴(yán)重休克時(shí)血清胰蛋白酶的活性而評估胰腺損傷程度，并對其胰腺組織進(jìn)行病理學(xué)檢查，發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組馬的血清脂肪酶活性較健康組顯著升高［(196±128.2)ng/mlvs.(28.5+19.2)ng/ml］,電鏡觀察發(fā)現(xiàn)胰腺外分泌腺有輕微或嚴(yán)重空泡性退化、線粒體隆起、顆粒酶原及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膨脹，表明急性腸梗阻和休克后可導(dǎo)致胰腺損傷。Benz等［9］通過隔離豬胰尾血管而制備缺血-再灌注模型，發(fā)現(xiàn)胰腺存在損傷，并且與胰腺微循環(huán)障礙有關(guān)。

4、Kerner等［10］在動(dòng)物胰腺炎模型中觀察到功能性胰腺毛細(xì)血管密度及胰腺單位組織灌注血流量的減少，表明胰腺損害時(shí)存在微循環(huán)改變，且與胰腺損害的嚴(yán)重程度相關(guān)。2免疫功能紊亂膿毒癥的發(fā)生與免疫功能紊亂密切相關(guān)。Oberholzer等［11］研究表明膿毒癥的初始階段以分泌大量炎性介質(zhì)為主要特征，隨著膿毒癥的進(jìn)展，機(jī)體可能經(jīng)歷了一個(gè)免疫抑制階段，表現(xiàn)為淋巴細(xì)胞的增殖能力下降，呈現(xiàn)以II型輔助性T細(xì)胞(Th2)反應(yīng)為主的免疫反應(yīng)和大量淋巴細(xì)胞的凋亡等,使機(jī)體對病原體的易感性明顯增加。急性胰腺患者外周淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減少，表明可能存在免疫功能損傷，推斷免疫功能紊亂是膿毒癥

5、中胰腺損害的可能機(jī)制。Vass訂iki等［⑵使用流式細(xì)胞儀測定35例SIRS合并AP患者淋巴細(xì)胞亞群和自然殺傷細(xì)胞(NK)細(xì)胞功能，發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組第1天和第4天細(xì)胞凋亡數(shù)、LPS刺激前后NK上清液中TNF-a和IL-6水平顯著不同，CD4+淋巴細(xì)胞的凋亡與SIRS消退的天數(shù)顯著相關(guān)，表明SIRS合并AP患者CD4淋巴細(xì)胞凋亡增加以及NK細(xì)胞功能改變，推斷NK細(xì)胞功能改變可能是SIRS時(shí)NK細(xì)胞進(jìn)行細(xì)胞內(nèi)程序重排的結(jié)果oIL-2由有絲分裂因子或抗原刺激T淋巴細(xì)胞后產(chǎn)生，是重要的免疫增強(qiáng)因子，其主要的生物學(xué)效應(yīng)是促進(jìn)T細(xì)胞生長及其他細(xì)胞因子的產(chǎn)生，促進(jìn)NK細(xì)胞的生長

6、分化和B細(xì)胞的增殖與抗體的合成，因而是衡量機(jī)體免疫能力的一個(gè)重要指標(biāo)。Curley［13］利用急性胰腺炎的動(dòng)物模型發(fā)現(xiàn)單核細(xì)胞產(chǎn)生的IL-2顯著減少(P4硫化氫氣體分子介導(dǎo)作為第三代氣體信號分子，硫化氫(H2S)在急性胰腺炎、膿毒癥、缺血-再灌注損傷、感染性休克及神經(jīng)源性炎癥等多種炎性疾病的發(fā)生發(fā)展中均發(fā)揮了重要的生理調(diào)控作用。病理狀態(tài)下，H2S則通過濃度的異常改變和復(fù)雜的作用方式在AP中發(fā)揮著重要作用。Bhatia［20］發(fā)現(xiàn)，誘發(fā)小鼠AP模型后，預(yù)防或治療性腹腔注射烘丙基甘氨酸(PAG,CSE抑制劑)均可顯著降低胰腺CSEmRNA表達(dá)、H2S合成酶活性及

7、血漿H2S濃度，并發(fā)現(xiàn)血淀粉酶及胰腺組織髓過氧化物酶（MPO）活性和病理學(xué)評分降低，從而有效減輕了胰腺的炎癥反應(yīng)和損傷程度，表明H2S在調(diào)節(jié)AP胰腺損傷中起到了重要的促進(jìn)作用。目前關(guān)于H2S在膿毒癥炎癥反應(yīng)中發(fā)揮的作用有兩種截然相反的觀點(diǎn)：①H2S是一種促炎因子；②H2S是一種抗炎因子。然而大量的動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)證明H2S是一種促炎性因子［21-22］oLi等［23］研究表明，特異性CSE阻滯劑能減少LPS誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。Dal-Secco等［24］研究表明CSE阻滯劑能減少膿毒癥小鼠中性粒細(xì)胞轉(zhuǎn)移至腹腔。均表明H2S在膿毒癥中發(fā)揮促炎性作用。另有研究認(rèn)為H2S

8、能影響膿毒癥大鼠血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定［25］oMok等［2